药品包装系统密封完整性研究的法规和技术现状及技术指南

   发布日期:2022-09-26 11:00:34     来源:网络整理    作者:佚名    浏览:110    评论:0    
核心提示:一、国外药品包装系统密封完整性研究美国的药品包装系统密封完整性相关法规由FDA发布,且服务药品监管需要进行持续的更新,目的就是为了更好地保证药品质量。欧盟没有对药品包装系统密封完整性的单独指南,其要求主要体现在药品生产质量管理规范(GMP)中。二、我国药品包装系统密封完整性研究

药品包装系统密封完整性指包装系统无法避免药品内容物损失,阻止微生物污染及有害气体或其它物质的处于,从而确保药品持续依照安全与品质规定的素质,是包装容器保护性能的重要表现,也是确保药品在整个生命周期内质量安全的重要原因。药品包装系统密封完整性的弊端,可能导致药品被污染或造成药品有效成份损失,从而形成药品质量风险。

本文借助汇总分析现在中国外药品包装系统密封完整性探究的法规和科技现状,以期为后续工作的推进提供方向。

一、国外药品包装系统密封完整性研究

欧欧洲家的药品监管部门较早了解到药品包装系统密封完整性对药品安全的重要意义,出台了相关的管控要求和规章指南。具体见表1、表2。

表1国外相关法规和技术指南

美国

欧盟

中国的药品包装系统密封完整性相关法规由FDA发布,且服务药品监管需要进行大幅的升级药品包装设计研究,目的就是为了更好地确保药品质量。美国联邦法规(1998年版)第21章第211节《药品制造品质管控规范(cGMP)》,提出药品包装系统必须才能对药品保存和使用过程中可预见的能引起药品降解或污染的外在原因提供足够的防护。

1998年,FDA发布草案“容器密闭系统完整性检测替代无菌测试作为无菌产品稳定性协议的构成个别”,首次强调了在无菌药品稳定性考察之后只用密闭系统完整性检测的方式来代替无菌检测,直到2008年2月该草案才成为即将工业指南出台,明确了在无菌药品稳定性考察之后只用密闭系统完整性检测的方式来代替无菌检测

1999年,FDA又发布《人药物品和化学用品包装用容器密封系统指导方法》,明确规定药品申请资料中需包括密封完整性的内容。

欧盟没有对药品包装系统密封完整性的单独指南,其规定主要反映在药品制造品质管控规范(GMP)中。版在无菌产品的附录里强调“无菌产品最后处理应采取经验证的适度手段完成产品的密封。融封的产品(如玻璃或金属安瓿瓶)应作100%的检漏试验”。在2020版美国无菌产品的序言征求看法稿中,不仅强调除安瓿外,还需对吹-灌-封(BFS)、成型-灌-封(FFS)、小容量注射(SVP)与大容量注射(LVP)袋等产品也需运用经过验证的方式检查完整性,还确立了制造和运输过程均应确保容器密封完整性,避免产品受污染或降解。

表2国外技术规范

PDA技术报告

美国药典

ASTM标准

美国注射剂协会(PDA)于1983年公布4号技术公告“容器/密封完整性”,讲述了药品包装系统密封完整性的复杂及相关的检测方式。

该公告于1998年被27号技术报告“药品包装完整性”替代。27号科技报告建立包括了贯穿产品研发和产品生命中确保完整性、泄漏率等内容药品包装设计研究,提供了18种考察方法及决策树。

2013年中国药典USP37版收录了容器密封完整性的指导内容“无菌产品包装-完整性检测”,明确规定容器密闭完整性(CCI)需要在药品初始研究(包材选用和工艺评估)阶段就进行测试。

2016年修订为USP39版增补本,在“包装完整性检测-无菌产品”的基础上,扩展了3个子章节:“产品生命周期中包装完整性检测方式选取和验证”,“包装完整性泄漏检测技术”,“包装密封质量评估技术”。近一步阐述了产品生命周期中各个阶段密封完整性验证的重要性、如何选取和验证泄漏检测方式,以及介绍表征和控制包装密封质量的检测方式等内容。

2020年版USP43版无实质性修改。

中国材料与试验协会(ASTM)公布的密封性检测方式标准可以分为两类:一类是适于表征容器密封完整性的考察方法,包括确认性泄漏检测技术和概率泄漏测试技术;另一类是用于表征和监控与包装密封相关的参数的品质和一致性的检测方式。这些标准成为密封性考察的施行方式,为密封性考察工作提供了操作根据,也是USP中办法选用的引用标准。

二、我国药品包装系统密封完整性研究

我国对药品包装系统密封完整性规定最早在2010版GMP中提到,近年来随着我国药品监管体系的转变和对药品质量影响因素理解的深入,在2020年再次颁布了《化学药品注射剂仿制药品质和效果一致性评判技术规定》(下述简称《技术规定》)和《化学药品注射剂包装系统密封性研究科技指南(试行)》(下述简称《技术指南》),这只是我国药品监管部门在该领域的第一份科技要求和完善。具体见表3。

表3我国相关规章和技术完善

相关法规

技术规范

我国从21世纪初起初对直接接触药品的包装材料推进注册管理,重点关注的是药品包装材料自身的品质。对药品包装系统保护性能的了解非常欠缺,仅在美国2010年版药品GMP指南无菌药品附录中提到,要求无菌药品包装容器的密封性必须经过验证,避免产品受到污染。熔封的产品必须做100%的检漏试验等。无论是适用范围而是考察形式都非常单一。

国家药品监督管理局药品审评中心于2020年公布《技术规定》,首次确立了包装系统密封性验证的规定,并强调了在稳定性考察初期和末期进行无菌检查,其他时间点可选用包装系统密封性实验替代等。这些要求已与USP和PDA技术报告的内容接轨,说明随着我国对药品包装与药品质量认识的不断深入,药品包装密封完整性的重要性被广泛接受,为满足药品监管的规定,在药品申报中需要加强密封性的研究工作。

我国的药品包装系统密封完整性的科技规范现在仅有国家药品监督管理局药品审评中心于2020年10月公布的《技术指南》。该指南的目的是完善生物药品注射剂包装系统密封性研究,服务于生物药品注射剂仿制药品质和效果一致性评判工作的推进。内容包含密封性考察的设计模式、包装系统密封性原则及相关验证规定等,为现阶段化学药品注射剂密封完整性考察提供了指导。其基本内容和评价要求等已与现在国际规定一致。在密封性考察的方式标准方面,目前基本进入缺失状态,仅仅在YBB药包材标准模式的个别产品标准中有检测密封性能的项目。

三、结语

从以上欧美药监机构等组织发布的指南和科技规范可以看出,为确保药品质量,对药品包装系统密封完整性考察即将变成不可或缺的一项重要内容;且随着药品监管模式的升级和测试科技的进步,这些要求也在大幅升级。为了更好地确保药品质量,我国药监部门终于从药包材的注册管理转变为与药品关联审评的机制,对包装系统的要求也从简洁的包材质量控制,发展到结合药品需求推进包装材料用途性研究的新阶段。

我国的药品监管部门也需在现有基础上,围绕监管需求,组织相关部门予以更多的科技指导,不断加强对容器密封完整性的评价工作的加强,不仅要选用适合的方式,而且要覆盖产品全生命周期,以保证生产、运输和存储全过程的药品质量。而企业必须确立风险管控的观念,符合不断演进的规章和管控要求,且有责任根据产品自身的特征和产品的不同发展阶段,选取并验证合适的检漏测试方式,基于品质分析的综合结果制定泄漏的可接受标准。随着我国对容器密封完整性探究工作的不断深入,在药品监管部门及民企的共同尽力下,形成“法规-指导原则-方式-实践”这样一个完整的容器密封性评价机制,将有促使更好地确保药品生命周期的安全、有效、可及。

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标签: 药品 无菌技术
 
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