国家食品药品监督管理总药品审评中心中国新药杂志2014年第23卷

   发布日期:2023-01-31 14:02:50     来源:网络整理    作者:佚名    浏览:145    评论:0    
核心提示:本文结合我国发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》,对如何设计提取和迁移试验进行了阐述,重点对塑料包材中可能存在的目标化合物进行了分析。我国食品药品监督管理局根据国内药物和包装材料相容性研究的现状,于2012年发布了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》。

蒋、煜,马玉楠,霍秀敏,马、磊

国家食品药品监督管理总药品审评中心

国内新药杂志2014年第23卷

摘要

本文结合我国发布的《化学药品注射剂与金属包装材料相容性探究技术指导方法》,对怎样设计提取和迁移试验进行了探讨,重点对塑料包材中或许存在的目标化合物进行了探讨。基于实例预测,讨论了怎样根据安全性聚类(SCT)推导化合物的剖析评价阈值(AET)或者基于AET数据选取灵敏度满足规定的剖析方法,并对提取和迁移试验的实验设计和结果评估进行了探讨。

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正文

药品与包装容器的相容性涉及产品安全,一直为药品监管部门高度关注,也是药品开发及制造企业亟待了解并进行探究的内容。与服用药物相比,注射液或肌注用混悬液等剂型,由于给药后将直接接触身体组织或处于血液系统药品包装材料与药物相容性试验指导原则,被觉得是风险程度最高的品种之一。2008年1月10日,国家食品药品监督管理局公布了《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术规定的通告》(国食药监注〔2008〕7号),对于化学药品注射剂,要求选择可作为注射剂包材/容器的材料,进行包材/容器相容性研究。2010年9月25日,国家局公布了《关于按CTD格式编写化学药品注册申报资料有关事项的通告》(国食药监注〔2010〕387号),附件“化学药品CTD格式申报资料编写要求”中2.3.P.2.5和3.2.P.2.5模块是药物与包装相容性探究资料。上述规定均提示药品开发及制造企业应加强药品与包装的相容性研究,并在报送产品时递交研究资料。美国FDA于1999年公布了人用药品与生物食品包装用容器密封系统指导方法。欧盟EMA于2005年公布了直接接触金属包装材料的指导方法,主要体现了金属包装材料的申报资料规定,对药品与金属包装材料的相容性研究仅为通常性的表述,并无确切的实验方式及科技要求。但上述指导方法均仅对怎样开展相容性探究提出了通常性指导建议,未提供详细的实验方式及其评价标准,难以指导中国企业举办研究。我国制品药品监督管理局依据国内药物和包装材料相容性探究的状况,于2012年公布了《化学药品注射剂与金属包装材料相容性探究技术指导方法(推行)》。我国推行此项研究的时间较短,研究基础相对薄弱,多数企业已经深入认识和把握如何加强相关研究工作。因此,作为药物与包装材料相容性探究的第一份技术指导方法,不仅预测了相容性探究的基本模式、主要内容,并且具体体现了提取试验、迁移试验、吸附实验的设计及详细的实验操作方式,包括样品前处理、试验条件的选取、考察指标的确定、分析方式的选取及验证规定等内容。马玉楠等早已探讨了药用包装材料在国内的管控情况、在药品通用技术文件(CTD)格式申报中对包装系统的规定、相互作用研究的主要内容,分析方式、试验结果预测与检测等。本文在指导方法或者上述文献基础上,对于提取迁移试验的方式设计做进一步分析。

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1、分析包装材料成分

包装容器系统包含直接包装组件和次级包装组件。目前在注射剂中使用的橡胶包装材料主要包括聚丙烯输液袋、瓶;多层共挤输液用膜制袋等。其中聚丙烯输液瓶包含瓶和组合盖两个别;输液袋通常含袋、接口、组合盖。由于金属输液袋带有一定的透湿透气性,对于这些不稳定的产品,还可能在直接接触药品的包装基础上,使用带有一定阻隔性能的外袋,即所谓内外袋组合包装,某些产品在内外袋间就会使用吸氧剂,如血红素注射液等。塑料包材常与韧性体组合使用,因此,除聚合物以外,包装系统中一般还带有多种添加剂,如催化剂、激活剂、塑化剂、增黏剂、着色剂、填充剂、抗氧化剂、润滑剂等。例如:聚丙烯粒料中常用抗氧剂和润滑剂水合铝酸碳酸镁,输液瓶内盖中一般会使用苯乙炔-乙烯-烷基-苯乙炔等聚合物等制成的弹性体。多层共挤输液用膜常见苯乙炔-乙烯-烷基官能团等弹性体、聚丙烯、聚酯、抗氧剂、以及润滑剂水合铝酸碳酸镁等组分。聚丙烯组合盖和接口以聚丙烯为主要原料药品包装材料与药物相容性试验指导原则,拉环式外盖中的衬垫常见聚异戊二烯垫。在金属袋制造过程中常使用异吲哚苯等作为粘附组件的助剂。另外,塑料包装材料还需使用纸张和黏合剂,热印带(油墨)中最常使用的添加物质包含溶剂乙醇等。上述金属包装材料中所用的抗氧剂一般包括1010,168,,,PEPQ等。在灭菌和储存过程中,抗氧剂通过自身降解发挥保护功效,所造成的降解产物水溶性降低,有也许迁移进入药液中。抗氧剂1010,168,1076,3114及其潜在的降解产物见图1。

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图1抗氧剂1010,168,1076,3114及其潜在的降解产物

塑料包材中或许带有未完全反应的聚合物单体,聚合物或者添加剂也或许出现降解、结合和/或反应,如SEBS中或许混有未完全反应的苯乙烷单体。上述添加剂以及反应物或降解物等均有可能在药物制造和储存过程中迁移进入药物制剂中,在提取和迁移试验中,需将这种成份作为评估的对象。另外,塑料包装材料中油墨和粘附剂的成份,如异噻唑苯、甲苯等还有可能渗透至制剂中。因此在提取和迁移试验之前,需首先明确塑料包装材料中带有这些成分,并在此基础上进行检测和探究。2、计算目标化合物预测评价阈值(AET)

基于安全性阈值(SCT),以及用药每日最大用量、制剂包装情况(提取试验中使用容器的总量;与提取溶剂直接接触的表层积;制剂生产、运输、贮藏和使用过程中与药液直接接触部分的表层积等)计算每单个包装容器中,各浸出物或可提取物的最大允许的实际温度,计算预测评价阈值(,AET)。目前,对于吸入制剂包材浸出物,推荐的SCT值为0.15μg·D-1,对于注射药物,尚未有正式的SCT值发布,根据与PQRI专家的探讨信息,目前暂时建议引入1.5μgd-1的推荐值(该信息或许将按照ICH等官方机构最后公布的权威信息进行修订)。对于密度水平达到或低于AET值的可提取物和/或浸出物,需要对其进行鉴别,以及安全性检测。可提取物和迁移物在注射液中多为痕量水平,分析方式的灵敏度需要满足AET值含量水平的测量必须。一般状况下,挥发或半挥发有机物可选择气相层析-质谱(GC-MS)法;半挥发及不挥发有机物可选择液相层析-光谱(LC-MS)法;无机或有机阳离子和阴离子可选择有机酸、碱分析离子色谱(IC)法;无机元素类提取物(如微量元素和重金属等)可选用电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)、电感耦合等离子体发射光谱-质谱法(ICP-MS)。例如油漆中的甲苯可选用GC法进行测量。对于这些大容积注射液,迁移物含量较低无法使用常规方式进行测试,应采取适度手段对样品进行处理,如浓缩以及对供试溶液进行熔融萃取以使其密度满足测量方式的灵敏度。提取试验主要进行方式专属性、灵敏度等简单的方式学验证;迁移试验的方式学验证内容包含:准确度、精密度(重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限,线性及范围和耐用性等。3、试验设计

3.1、提取试验提取试验的目的是分析金属包材中或许的迁出物质。在对塑料进行检测时,通常会选用各种性质的提取溶剂,如硝酸、异丁醇等有机醇类,不同PH值、极性及离子密度的水溶液。不同性质的提取溶剂获得的可提取物不同,亲脂性溶剂可提取出更多的亲脂性化合物。在对药物进行相容性探究时,可选用与药物具有同样或相近理化性质的提取溶剂。如果药液性质与金属检测选择的提取溶剂性质相同,也可选用其实验结果对可提取物进行分析。一般选用的提取溶剂比如注射用水、0.9%氯化钠注射液、PH、3.5缓冲液、PH、8.0缓冲液、10%或15%乙醇等。为了尽可能多的获得可提取物信息,通常会选用比药物剂型灭菌、贮藏条件等更为剧烈的提取条件。例如:某注射剂采用121℃,15miN作为灭菌条件,在进行提取试验时,可选用121℃,60miN的提取条件。应该注意到,塑料材料也许在高温下出现更为剧烈和复杂的降解,因此一般选用在杀菌温度下,延长提取试验,以确保从包装材料中提取出尽可能多的可提取物,但又不造成添加物过于降解从而干扰实验。3.2、迁移试验迁移试验是考察产品在正常制造和储存条件下,产生浸出物的实际状况。因此在选取试验条件时,需要充分考量药品在制造、贮存、运输及使用过程中或许面临的最极端条件。一般选用加速稳定性试验并且大量稳定性实验的条件。如果药物存在不同的规格或温度,药液与包材的接触面积存在差别,为了检测添加物质也许发生迁移的最大程度,通常可选用药液与包材最大接触面积,并采取最高温度和最低密度药液进行实验。在试验过程中,需要合理放置药品以使其与包装容器充分接触。例如,将金属袋印字一面向下放置,保证最大限度地模拟标签或油墨成分的迁移情况。3.3、空白干扰实验在进行提取试验时,应尽量减少可能干扰实验结果的诱因。例如,选择硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烷瓶,以及聚四氟乙烷或丙烯腈塞,或其它惰性容器进行平行对照实验,但不宜选用塑料塞作为密封件。在实验发生异常状况时,可考虑进行空白干扰实验,以排除供试品本底干扰,避免发生假阳性结果。4、结果评估

4.1、确定目标化合物的安全性阈值(PDE/QT)可基于安全性数据库,如致癌性数据库(CPDB)、中国环境保护署(EPA)数据库、中国毒物和疾病管理中心(ATSDR)数据库等[6]对塑料包装材料中或许存在的物理物质进行检测。文献显示静脉给药方式的人每天允许最大暴露量(、DAily、,PDE)值为口服的10%,可运用口服方式的PDE数据计算注射方式的PDE值。以抗氧剂为例,文献[11]提供了部分抗氧剂服用时的最大日暴露量,将其转化为注射方式的PDE值,如表1所示。

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针对PDE数据未知的物质,如果可以获得植物的无毒性反应剂量(NOEL)或者最低无毒性反应剂量(LOEL)数据,可参考(杂质:残留溶剂指导方法),计算得到口服给药方式的PDE数据。

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F值代表不同种属/不同给药方式及不同药物周期的变异系数。美国国家环境保护局报道了个别抗氧剂和苯乙炔单体的毒性数据,根据这种毒性数据也可计算出注射方式的PDE值,如表2所示。

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可以看出,不同数据来源,不同计算方法获取的PDE值存在差别,建议在获取尽可能多的毒性数据基础上进行综合检测,对最后确认的PDE值的合理性进行预测和检测,通常推荐使用最为脆弱的啮齿动物数据进行计算。对于未取得毒性数据的化合物,可参考结构类似物推断其PDE值。如3,5.3-二叔丁基-4-甲基酮类酸为抗氧剂1010和抗氧剂1076潜在的降解产物,潜在致病性数据库等未收载该物质相关的毒性数据。根据结构类似性,可运用两个前体中较低的PDE值0.3mg·D-1进行安全性检测。4.2、结果判断建议参考《化学药品注射剂与金属包装材料相容性探究技术指导方法(试行)》[2]进行实验结果评估。对于可获得PDE值的目标化合物,如果可提取物的浓度超过PDE,则通常觉得由该可提取物造成的安全性风险小,在后续的迁移试验可省略对该成份的研究,但仍需要在后续的迁移试验中对该成份或许产生的降解产物甚至相关产物等进行考察[7]。如果浸出物浓度超过PDE时,可觉得浸出物的量不会改变药品的有效性及安全性,对患者的安全性风险小。如果浸出物的浓度低于PDE时,则建议替换包装材料。对于PDE数据未知的物质,推荐选用两种阈值来进行结果判断———界定阈值(QT)及安全性阈值(SCT)。对于吸入制剂,通常需对超过QT(5μg·D-1)的化合物进行安全性检测,低于QT的则只应该界定,确定不含“警惕性结构”后,不应该进一步进行安全性检测;超过SCT(0.15μg·d-1)的化合物致病毒性和非致癌毒性的担心一般均可忽视不计。对于注射方式,可以参考上述评估模式,但现在还没有官方公布的权威数据。文献详尽论述了SCT,QT值的机理、来源及其适用范围。应当留意的是,对于这些带有非常高致癌性的物质,如黄曲霉毒素结构类似物、N-亚硝基,以及氟化甲基基的酯化物,不宜选用上述SCT值,而应采取更为严格的标准。5、结语

本文对《化学药品注射剂与金属包装材料相容性探究技术指导方法(试行)》中提取迁移试验方式设计进行了探讨,初步预测了金属包装材料中或许存在的组分,对PDE,QT,SCT等安全性阈值在提取迁移试验中所发挥的作用进行了探讨,对提取迁移试验的常规方式设计和结果判定进行了解读。我国对药品与包材相容性探究开展时间较短,对其的了解和理解在不断加深。值得留意的是,与此前公布的指导方法相比,新的了解对AET的计算方式有一定的修订,并采用了QT的概念。以上信息供药品开发和制造企业在进行药品与包装容器系统进行相容性探究时参考。

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