根据全球卫生组织的数据，随着全球人口老龄化，每年有近1000万阿尔茨海默症新增病例。
传统的阿尔茨海默症诊断用药只能减轻病状而不能改变疾病，因此科学家们起初寻求取代策略。在使用-Cas9进行基因编辑方面获得突破后，该技术因其在操纵影响疾病的遗传方面的潜力而导致了他们的兴趣。
虽然，过去15年中有达到400项失败的临床实验。最近的一项探讨表明，2002年至2012年之后涉及阿尔茨海默症的制剂临床实验成功率仅为0.4%，失败率高达99.6%。近20年来，也唯有渤健虽有争议的新药获得FDA批准上市。
为攻克这一问题，今年4月，美国国立卫生研究院批准，召集阿尔茨海默氏症和干细胞研究人员，共同举办有史以来最大的基因组编辑项目。该计划致力帮助科学家更好地知道遗传突变如何引起阿尔茨海默症的脑细胞病变肾病和其它中风症。
据悉，由英国技术学院领导，美国纽约师大学校并且日本科大学上海先进科技研究院的研究团队合作研发了一种新型全脑基因编辑技术，不仅可以跨越血脑屏障，还可以提供改进的基因组编辑平台。该科技已在小鼠模型中证明可以减缓阿尔茨海默症的病理病症。
与此同时，科学家们还在小鼠模型中看到，淀粉样蛋白（一种被觉得是驱动AD神经变性的多肽质）在治疗后6个月内（约为正常寿命的三分之一）维持低水准，这说明单次基因组编辑策略具有长久的效果。更重要的是，到现在为止，在小鼠中没有看到任何副作用。
这项研究以题为“Brain-wideCas9-ofagene’s-inmice”发表在上。
图|叶玉如教授（右二）及团队成员（来源：受访者）
香港科技学院的叶玉如学者告诉生辉，“我们的全脑基因编辑平台是首次借助静脉AAV递送Cas9蛋白并推动高效的全脑基因编辑。实现了非侵入性的、长期且高效的、全脑范围的对家族性AD的准确治疗方法。”
叶玉如是全球科大学教授、发展中国家科大学教授、美国国家科大学外籍教授、香港科大学创院院长，以及美国技术学院晨兴生命科学主任、博士生导师、副主任。其研究主要集中于神经系统的发育和功能，以及阿尔茨海默症、帕金逊症等血管退行性贫血的制剂研发。
首次非侵入途径推动全脑基因编辑
生辉：请你探讨一下这篇文章？
叶玉如：我们开发了一种新型跨血脑屏障的全脑基因编辑平台，通过非侵入式的静脉注射方式给药，突破以前常规的脑定位局部注射、脑脊液注射等侵入式的基因诊断给药途径。首次顺利通过静脉注射实现高效的全脑基因编辑，长期缓解了阿尔茨海默症的相关病理，并增加认知能力。通俗来说，基因中的致病突变类似写文章中的错别字，基因编辑类似错别字的修正。以往的局部注射只能更改一个句子的错别字，而目前的全脑基因编辑可以做到一次性设置一本书的错别字，大力度加强了设置强度。
生辉：腺相关病毒现在仍是体内主要的递送工具，但是穿越血脑屏障也是递送中的一大难点。论文中显示，团队采用AAV递送基因编辑工具穿越血脑屏障，请问具体是怎样实现的？
叶玉如：我们和纽约理工学院的院长合作解决腺相关病毒（AAV）重生血脑屏障这一难点。他们开发了名为M-，基于Cre重组的AAV靶向进化（Cre-basedAAV,）的筛选细菌衣壳的技术，从而筛选出非常高效地转导体内表达Cre的细胞群体的AAV病毒衣壳。
他们借助M-整合新一代的扩增技术、合成文库生成及专用的剖析通路技术，识别能广泛转化中枢神经系统的衣壳突变体，并通过对数千种其他衣壳突变体的合适度进行顺序，筛选出了无法开启血液中并自由通过血脑屏障的新的衣壳，制备出了跨越血脑屏障的新型AAV，实现了只需一针注射，就能非侵入、高效地将效应基因释放至脑部特定细胞类型的提送能力。
生辉：论文中提及，优化了基因编辑软件，请问是怎样改进的？与现有的基因编辑软件相比，有哪些优势？
叶玉如：优化基因编辑软件是推动全脑基因编辑的关键。我们对基因编辑软件的改进主要表现在两个方面。
一方面是我们的基因编辑模式是一体化的（all-in-one）。目前常用于基因编辑的/Cas9系统是改良自酿脓链球菌，其大小超出了腺相关病毒的包装限制，通常必须两个腺相关病毒分别递送Cas9蛋白和向导RNA（guideRNA）。这大大增加了体内编辑效率，无法推动对病理病症的有效医治。而我们用的新型/Cas9系统，是改良自金黄葡萄球菌，其大小可以实现all-in-one腺相关病毒介导的基因编辑，大力度加强体内基因编辑效率。
另一方面，我们在腺相关病毒5kb的载体限制范围内，增加了活性的“增强子”，有效提高了/Cas9系统的表达能力，使我们的基因编辑软件在基因递送拷贝数较低的条件下依然能高效表达。对基因编辑软件的改进解决了全脑基因编辑模式“卡脖子”的技术瓶颈，在全脑实现高效基因编辑并提高AD神经退行病变的活检症状。
生辉：在研究过程中，遇到的困难是否分享一下？
叶玉如：在研究过程中我们遇见了许多的困难。其中印象最深刻的是最初的之后我们的全脑基因编辑平台能够有效地进行基因编辑。我们对比了其它的一些能全脑表达的载体，才看到我们的基因编辑平台缺乏了一个能在基因递送拷贝数较低的条件下提高基因表达的一个元件。这个元件的缺失在对局部脑区进行基因编辑的状况下是不会导致巨大的妨碍的。这告诉我们在开发新科技的之后要注意到方方面面，往往细节决定成败。
“将关注全脑基因编辑的安全性”
生辉：阿尔茨海默症在学术界甚至产业界，在近20年里，只有渤健颇受争议的新药获得FDA核准上市，目前热门的tau蛋白假说和Aβ假说也未得到验证，请问，您在编辑相关基因的之后，如何选择基因？出于何种考虑？
叶玉如：越来越多研究证实阿尔茨海默症是一种原因复杂的脑疾病，无法找到一个通用的患病假说或中药医治所有病人，因此亟需针对肿瘤亚型开发精准的医治方法，比如说家族性阿尔茨海默症(FAD)这样与家族史高度相关的先天性的阿尔茨海默症的基因病症是明确的，而且可以借助基因扩增进行初期治疗，目前对于这一类AD患者缺少有效的根治办法。
位于淀粉样前体多肽、早老素1和早老素2的FAD遗传突变可以直接造成阿尔茨海默症的相关疾病。所以，我们觉得直接消灭或恢复FAD遗传突变，从成因上诊断和改善FAD，可以作为诊断FAD的准确干预策略。据估计，现在美国有达到500,000名潜在的FAD患者。我们是期望才能给这类病人提供治愈机会。
生辉：这项研究的模式、想法是得到哪些启发？
叶玉如：正就像我们今天说到的这样，家族性阿尔茨海默症(FAD)是与家族史高度相关的一类阿尔茨海默症，是由淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1和早老素2的遗传突变造成，导致蔗糖样多肽β（Aβ）过于产生的基因病。尽管FAD的原因相对清楚因而可以在感知障碍出现之前进行治疗，但现在尚无对于FAD的有效治疗方式。
/Cas9等基因编辑技术的演进使得借助准确诊断直接消灭或恢复基因突变，从成因上诊断和改善遗传病作为可能。但鉴于FAD产生的血管退行性肿瘤广泛影响脑部颞叶和海马等多个脑区，单一的脑定位局部注射能够对像FAD这样妨碍多个脑区的病症造成广泛且有效的根治效果。因此，我们期望才能推动全脑范围的高效基因编辑，改善AD的病理病症，修复AD认知功能障碍。
生辉：论文中表示腺病毒包装技术，在基因编辑后，大脑中被觉得引发AD神经退行病变的淀粉样多肽斑块腺病毒包装技术，仍然维持较低水准，这能否意味着只能减少AD的出现，并不能完全阻碍以及中止？
叶玉如：可以这么说。一方面是由于我们是在小鼠开始形成淀粉样多肽斑块后起初治疗，接受了基因编辑的细胞会停止造成淀粉样蛋白凝块。但原有的淀粉样多肽斑块无法通过基因编辑直接去除；另一方面，β-蔗糖样多肽（Aβ）在脑内的形成和修复一直进入动态平衡，FAD的出现是鉴于平衡被摒弃，我们的探究表明将Aβ保持在较低水准，可以再次修复Aβ形成和消除的平衡，并在AD小鼠中形成大量治疗效果。所以，对于AD患者来说，及早治疗是至关重要的。特别是FAD患者是可以在认知障碍出现之前进行治疗的，相信及早治疗会有效提升治疗效果。
图|患有血管退行病变的小鼠脑部（左图）中存有长期被觉得是导致AD元凶的淀粉样多肽斑块，在进行基因编辑治疗后，相关的黑色阴影明显减少（下图）
生辉：利用基因编辑的方法纠正导致癌症的遗传突变，能够超过一次诊断、长期有效，但是，如果基因编辑有误，后续无法校正，这只是目前RNA编辑相当热门的缘由，请问你怎么对待这个疑问？
叶玉如：基因编辑和RNA编辑各有缘由。基因编辑在“一次治疗、长期有效”方面有它的新颖的优势。虽然基因编辑如果错误，后续很难校正，但是在基因编辑成为治愈方法开启临床实验之前，会在细胞系、动物模型中进行长期的安全检测，在推动安全有效的前提下，才会对病人进行诊断。所以无法开启临床的基因编辑方式需要是安全无误的。RNA编辑确实由于大幅时间非常短，所以即使发生错误，可以迅速停止。
然而RNA编辑对于这些大量影响生活的病症的医治效果也许就没有基因编辑的疗效好，需要反复给药。总的来说，基因编辑对于大量影响生活的疾病可能会更适合一些，而RNA编辑可能对阶段性发病的病症比较适合。另一方面，基因编辑和RNA编辑的安全性还必须更多的试验验证，将基因编辑和RNA编辑借助于临床还有很长的路要走。
生辉：下一步的探究计划能否分享一下？
叶玉如：正就像我们今天说到的这样，基因编辑的安全性必须更多的试验验证。我们下一阶段的探究计划都会注重关注全脑基因编辑的安全性。我们也会观察全脑基因编辑对AD小鼠的大量影响。同时我们会运用不同类型的/Cas9系统对所有的FAD遗传突变做一个系统性的检查，确保我们能运用/Cas9系统清除或恢复每个基因突变，实现全覆盖的准确化个性化治疗。
生辉：实验室的其他课题是否分享一下？或许有什么临床应用？
叶玉如：我们实验室旨在于推动对于阿尔兹海默症的多种关键靶点的制剂研发。除了新型的基因治疗方法之外，实验室也在筛选和开发传统的小分子和抗体治愈药物，例如：白细胞介素-33靶向降低脑中整体炎症反应的水准；从药物中筛选得到的甘草碱可以促进EphA4受体活性，提高突触可塑性。
比如药物开发之外，我们还在研究AD患者的基因信息和血浆里的生物标志物信息。我们也期望借助整合很多信息可以推动阿尔兹海默症的初期治疗。毕竟，对于AD患者来说，及早治疗是至关重要的。
