导读：本期回顾的是北京交通学校医大学附属仁济医院房静远教授研究组发表在高分肿瘤学期刊《》上的一篇题为《andMayActasaofWDR5andKAT2Atothe》的最新研究论文。作者首先确认了一个全新（）与癌症患者疗效相关，并进一步确立了除了调节WDR5和KAT2A的基因结合，而且会调控组蛋白对目的基因的修饰方式，参与胃癌的出现发展。该文章中的质粒构建和病毒包装服务由Obio提供。
研究背景
近二三年来，科学家渐渐了解到DNA中的基因密码只代表了生命蓝图的一个别信息，还有许多其它原因妨碍着基因的开启和关闭，比如长链非编码RNA（）。是指长度在两百个核苷酸以上的非编码转录本，它们能在表观基因、转录及转录后水平上调控遗传表达，在X染色体沉默、基因组印记、染色质修饰、转录激活等多种物理学过程中起着重要的调控作用。在不同组织和发育阶段的表达具有特异性，可妨碍癌症进展，但现在在胃癌发生发展中的特异性制度尚不知道。
研究思路
研究结果（）与肿瘤临床相关
作者首先对癌症临床标本进行全基因组预测，发现有8个在胃癌组织中明显下降。PCR结果显示其中四个显著下降，两个明显减少。下一步为了确立这四个明显下降的与临床结果的关联性，作者使用化学信息学方式进行了生存分析。发现只有高表达的与癌症患者的不良预后显著相关，而且其在肠上皮化生、发育异常到肿瘤的表达是逐步下降的，的表达与癌症病理分化、血管浸润、肿瘤大小及AJCC分期成正相关，胃癌组织中的表达显著低于癌旁组织腺病毒包装技术，且这一群体高表达与不良预后有明显相关性（Fig.1），因此作者将命名为胃癌相关（）。上述结果均提示的差异可能是胃癌多阶段发展过程中的初期事件。
是致胃癌
为了证明能否与胃癌发生有关，作者进行了基因集富集分析（GSEA）和RNA干扰实验。结果证实，与细胞凋亡、转移、化疗抵抗癌症上调基因、胃癌特异性标志物等相关的基因集与降低成负相关。在高表达的肝癌患者，细胞凋亡、细胞周期、转移、癌相关通路、化疗抵抗通路等标志物基因集富集，而低表达的癌症患者则无（Fig.2）。
再次，在体外胃癌细胞系进行RNA干扰实验敲低，可显著影响细胞凋亡和克隆形成。在自体肿瘤移植小鼠模型上，下调显著减缓疾病生长，体内进入增殖期的细胞比重下降。此外，下调还能使体外肿瘤细胞对抗癌药物更脆弱（Fig.3）。下调还可增加癌症细胞的播散能力，延长肿瘤动物的整体生存时间。裸鼠注射shRNA三周后，肺转移灶数目与对照组相比显著降低。反之，过表达可提高癌症细胞的凋亡和浸润能力。上述结果证实能抑制肿瘤出现发展并调控胃癌细胞的凋亡及手术抵抗性（Fig.3）。
与WDR5/KAT2A表观基因修饰复合体作用以及机理
在已明确了的致胃癌作用后，又进一步研究了其作用机理。作者筛选出10种可能参与转录调控的蛋白进行验证，并声称其中唯有WDR5和KAT2A特异性地与结合，且WDR5与KAT2A之间存在互相作用，通过腺病毒载体（核酸形成和细菌包装由和元生物提供腺病毒包装技术，）降低可以取消这一作用（Fig.4）。这些结果均提示通过作用于WDR5和KAT2A复合体发挥功能。
协调WDR5与KAT2A的全基因组结合
实验证实，下调可使WDR5/KAT2A复合体基因结合强度减弱，大个别WDR5与KAT2A共同推进子区基因结合位点的H3K4甲基化和H3K9乙酰化产物水平也增加，而调整正常对照组细胞的会导致相反的结果（Fig.5）。这些结果表明作为复合体产生的支架调节组蛋白修饰、基因表达和物理学活性。
通过SOD2促进胃癌发展
基于CHIP-seq和RNA-seq的数据，SOD2是WDR5/KAT2A复合体的目标基因之一，在12种基因中SOD2与的表达显示带有最强的相关性，而且SOD2与的正向相关性还在临床肿瘤中进行了验证（Fig.6）。
下调可诱导SOD2的表达，过表达则显著降低SOD2的表达，敲除可减少SOD2启动子的转录水平，说明可正向调节胃癌细胞中SOD2的转录。还看到分别降低和SOD2可促进癌细胞凋亡和浸润（Fig.6）。下调或敲除SOD2均延缓诱导的细胞凋亡，抑制SOD2明显阻滞过表达鼠肿瘤的生长，下调SOD2明显延缓胃癌细胞的浸润。因此SOD2介导了在胃癌中的生物学功能。
是WDR5/KAT2A与SOD2间的分子连接
下调WDR5或KAT2A可显著抑制肿瘤细胞中诱导的SOD2上调。CHIP实验证明WDR5/KAT2A直接结合到SOD2启动子区，下调WDR5、KAT2A或均显著增加WDR5/KAT2A的结合强度。敲减可显著增加SOD2启动子区的H3K4甲基化和H3K9乙酰化产物水平，过表达的结果则相反，CHIRP分析也说明可以直接结合到SOD2启动子区域（Fig.7）。上述综合探讨强烈支持成为支架募集WDR5和KAT2A到SOD2启动子区域从而反式激活SOD2基因转录的结论。
结语
本文综合多种研究方式确立了成为致癌相关的在癌症发生发展中起重要作用，与胃癌发生、大小、转移、不良预后等紧密相关。并解读了其作用是借助促进WDR5/KAT2A复合体目的基因SOD2的转录，增加SOD2启动子区的H3K4三乙基化和H3K9乙酰化水准来推动的。这一新的以及作用机理的看到对从寻求生物学标志物的角度防止和诊断癌症具有重要的临床应用价值。
