2016年08月24日公布
国家食品药品监督管理总局组织上海、湖北、河北省酒类药品监督管理局分别对其行政区域内滴眼剂制造企业进行跟踪检查，发现安徽艾珂尔制药有限公司、武汉五景药业有限公司和石家庄格瑞药业有限公司存在严重违章违规行为。现通知如下：
一、安徽艾珂尔制药有限公司存在的问题
（一）擅自改变制造工艺，编造批生产记录。
该企业阿昔洛韦滴眼液、利巴韦林滴眼液等滴眼剂产品注册申报的制造工艺为非无菌生产工艺，最终产品须经流通蒸汽消毒杀菌。由于该企业滴眼剂包装材料不能使用流通蒸汽灭菌，企业擅自将制造工艺变更为无菌生产工艺，不进行最后灭菌，也未按法律规章要求提出补充办理。为弥补变更制造工艺的问题，企业编造阿昔洛韦滴眼液、利巴韦林滴眼液等批制造记录生产步骤卡和灭菌岗位记录的灭菌数量、灭菌开始时间、升温时间、灭菌时间、降温时间、灭菌结束时间、操作人、复核人等数据。
（二）质量受权人、质量管控关键岗位相关员工不能充分履行岗位职能。
质量受权人未从事过滴眼剂、无菌产品的制造和品质管控，不具有相应的专业知识。质量控制（QC）负责人不能独立履行质量管控职责，未执行利福平溶液片内控质量标准，未进行环氧乙烷残留量预测步骤验证。无菌检查试验室管理混乱，需阴凉储存的培育基储存在不具有阴凉储存条件的用具清洗和消毒间，对照菌种的传代菌种与工作菌种混用。
（三）滴眼剂无菌操作及质量控制不严。
1．该企业滴眼剂瓶的密封件采取瓶嘴与盖子旋盖方式密封，未进行微生物浸入试验，未验证包装容器完整性。
2．该企业滴眼剂瓶进行酚醛乙烷消毒时，采用三层聚酯塑料袋密封包装，未验证包装方式及材料对环氧丙醇气体杀菌效果的影响。
3．灭菌后的滴眼剂瓶的外包装未经灭菌处理，直接经物流通道转入B+A区域。
4．C级洁净区无悬浮微粒和微物理日常动态检测数据，未在关键操作完成后对表面和操作人员进行表面微生物检测。
5．药液除菌过滤系统除菌过滤器引入离线模式灭菌后加装，未采用双向流保护机制，未对循环除菌过滤时的最大过滤容量进行验证确认。
6．滴眼剂灌封设备采取压缩空气对消毒后的滴鼻剂瓶进行吹扫、灌装，该企业未建立压缩空气品质标准。
二、武汉五景药业有限公司存在的问题
（一）试验室数据可靠性问题。
1．双光束紫外分光光谱计（TU-1901，ZJ08B-45）工作站无权限设定，可更改电脑平台时间，无审计追踪用途，使用日志无备份、无历史记录。
2．编造、修改批检验记录。色甘酸钠滴眼液中间体同一批次产品发生多个检验记录（“”和“改”）；批次（）检测记录查无实际制造记录；多个批次（、、）检测记录的构建时间间隔极短，检验时间有重叠。
3．涉嫌实验数据造假。硝酸毛果芸香碱滴眼液（10ml:0.1g，批号）中间产品成分测定项目中，对照品1-1、2-1和2-2图谱的7个色谱峰保留时间、理论板数完全一致。
（二）生产管理问题。
1．涉嫌批制造记录造假。2016年1月30日、1月31日、2月1日液体一工厂D生产线共生产诺氟沙星滴眼液1批、酞丁胺滴眼液2批、色甘酸钠滴眼液5批药品包装材料生产厂家，其中多个批次的制造工序时间重叠，批制造记录中相关设施与使用清单不符，原辅料配料/核料单与仓库领料单不符，岗位人员签名与员工考勤记录不符。
2．涉嫌验证数据造假。液体一工厂D生产线培养基无菌模拟灌装试验与部分产品批制造记录时间重叠，如培养基无菌模拟灌装试验再验证报告（VR-PV004-03和VR-PV004-04）中，灌装机A级层流尘埃微粒在线检测时间分别与珍珠明目滴眼液（批号）和磷酸新霉素滴眼液（批号）的灌装时间重叠。
（三）品质控制与质量保证问题。
1．涉嫌非法改变制造工艺。2013年11月24日生产的盐酸毛果芸香碱滴眼液（10ml：0.1g，批号）未按现行生产工艺规程规定的批量（3万支、5万支）制造，实际生产批量为9万支；企业滴眼剂制造由非无菌工艺变更为无菌工艺，内包材聚丙烯瓶的杀菌方式由酚醛乙烷消毒改为Co60辐照灭菌，未纳入变更管理；2013年12月1日起处方中的磷酸盐缓冲剂变更为氢氯化钠、EDTA-2Na，目前已经强调补充申请。
2．质量受权人和质量管控人员不能正确履行岗位职能。检查品种工艺规程（TS--00，执行时间2013年12月1日—2015年11月26日）中药品包装材料生产厂家，成品品质标准未修改有关物质检测项目，不符合《中华人民共和国药典》（2010年版）第二增补本规定；2014年以来制造的检查品种未进行大幅稳定性考察；未按计划于2014年7月中旬实施不合格批次产品召回工作。
三、石家庄格瑞药业有限公司存在的问题
（一）试验室数据可靠性问题。
1．擅自更改工作站平台时间。高效液相层析仪（型号：LC-2030，仪器编号：H269）工作站平台日志显示，该企业曾于2016年4月22日将系统时间调整为2015年10月21日，之后再度调整回2016年4月22日。高效液相色谱仪（型号：LC-2030，仪器编号：H269）操作软件数据显示，命名为的文件内容为2015年11月的内容，创建时间为2015年10月28日。
2．实验数据记录造假。该企业氯霉素滴眼液（批号：）6个月的稳定性试验为检测员于11月6日调整计算机时间到2015年10月29至10月31日后补测。
（二）原始记录数据丢失无法追溯。
1．氯霉素原料药（批号：）检测原始记录损坏。该批原料药检测报告日期为2014年7月22日，检验日期为2014年7月21日。相关检测用设备高效液相层析仪（型号：，仪器编号：H255）和天平无2014年7月份的设备使用记录；气相色谱仪（型号：GC-2014C，仪器编号：H260）中无相应数据，无设备使用记录。
2．气相层析仪（设备编号：H260）2014年工作站内的数据损坏，且未备份。
（三）计算机化预测设备未执行授权管理。
高效液相层析仪（设备编号：H255、H269）、气相色谱仪（设备编号：H260）、原子吸收分光光谱计（仪器编号：H246）的工作站操作员的图标均可以改动工作站时间。
四、安徽艾珂尔制药有限公司、武汉五景药业有限公司、石家庄格瑞药业有限公司上述行为严重违背《中华人民共和国药品管理法》和《药品制造品质管控规范》等有关条例。国家食品药品监督管理总局规定上海、湖北、河北省酒类药品监督管理局收回上述三家药企的滴眼剂《药品GMP证书》，监督企业立即封存相关产品，责令企业召回已经销产品，并对企业非法擅自制造行为案件调查。
上述三家药企要严格依照《药品召回管理方法》规定，对所制造滴眼剂的生产、销售及使用状况进行排查，查清所有有效期内相关滴眼剂产品的抽检、销售流向，召回市场销售的所有产品。相关状况应于2016年8月30日前向社会发布，并报国家食品药品监督管理总局。
各省（区、市）食品药品监管部门负责监督本民事区域内相关企业和单位配合做好上述药品召回工作。安徽、湖北、河北省酒类药品监督管理局应于2016年9月20日前将调查处置情况报告国家食品药品监督管理总局，其他省（区、市）食品药品监管部门发现相关问题及时报告。
五、国家食品药品监督管理总局规定所有经营、使用单位及时停止销售和使用安徽艾珂尔制药有限公司、武汉五景药业有限公司、石家庄格瑞药业有限公司所有滴眼剂产品，发现问题尽早上报所在地县级食品药品监管部门。
六、各省（区、市）食品药品监管部门要及时组织对行政区域内滴眼剂生产企业加强专项检测，重点检查滴眼剂制造工艺是否与注册申报的工艺相一致，以及制造管理、质量保证和品质控制、数据可靠性等方面，发现非法擅自行为立即严厉处置。各地检查状况于2016年9月20日前报国家饮料药品监督管理总局。
国家食品药品监督管理总局将再次组织对行业销售的滴眼剂产品进行检测和检验，一旦发现非法擅自生产行为，将予以严肃查处。
特此通告。
食品药品监管总局
2016年8月18日
