二、口感设计与评价的总体原则
（一）良好味道设计
儿童服药味道设计的目的是在良好用药体验与误用风险之间构建平衡。在努力降低儿童病人用药期间的不舒适体会的同时，还应尽可能防止因为体会剌激过强而可能造成的自主觅药行为所带来的误用风险。
目前，我国仍未就儿童服药所涉及的味道偏好产生统一标准。现阶段仍将儿童服药的良好味道定位在具有中性气味（可以理解为没有特殊气味或无气味）或具有普遍可接受的气味，便于进食，而且与用药相关的口腔残留体会持续时间短且不会造成显著不适。
对儿童具有显著诱惑力的味道，比如提供像糖果一样的味道体验，可能降低误用风险儿童药品包装设计，因而，一般不被觉得是儿童服药味道设计的目标。
（二）评价推论的外推
现阶段，针对儿童使用的新颖味道设计一般不被独立认可为丸剂创新性的彰显。延续已被广泛接受和认可的良好味道设计且外推味道评价推论仍是目前常用的策略。
假如已有用于相同目标医治人群的口服剂型上市，且满足良好味道设计标准时，新研制剂型可以采用相同的味道设计并外推一致的味道评价推论。诸如，开发与已上市的儿童用丸剂具有相同大小、形状、味道、质地的丸剂，用于同年纪段人群不同适应症时，假若已上市儿童用丸剂的味道设计已被广泛接受和认可，则新丸剂一般无需重复举办味道评价研究。
已上市的成人服药扩充儿童应用时，也应在原味道基础上进行儿童服食时可接受性的评估，充分借助已有研究资料进行评价，尽可能避开仅以评估味道为目的举办儿童直接参与的研究。
（三）与常规开发流程的关系
在儿童服药研制中可能涉及的味道设计与评价不可逾越临床需求价值和剂型开发原则。为满足所谓理想味道，而影响部份年纪段儿童的服药可及性、影响制剂设计的合理智，或造成必要的临床研究流程难以推动，是不可取的策略。例如，针对成人和儿童共重病开发的药品，在缺少参考信息或研究证据的前提下，仅以丸剂味道不适宜儿童为由，不进行儿童临床研究或拒绝开发儿童应用，是难以被接受的。
反之，应充分认识到味道设计与评价在儿童服药开发中的必要性，注重儿童服药良好味道设计与评价过程中可能涉及到的改变剂型的药学性质或临床特点而须要额外举办的药学稳定性研究、生物借助度研究或临床安全性和有效性研究，并同样以科学和严谨的心态设计施行。
三、口感设计与评价的基本思路
（一）确切掌握目标医治人群特点和临床应用条件
目标医治人群特点和临床应用条件是剂型研制立项阶段需把握的重要内容，也是影响味道设计与评价的基础要素。
不同年纪段的儿童病人因其生理和心理发育程度不同，对味道的耐受性也存在差别。虽然是同一岁数段的儿童病人，在使用不同制剂的口服剂型时，味道耐受性能力的差别也可能较大。另外，临床应用条件也会影响对剂型味道的要求，比如，对于癌症引致躯体状态不佳，口服配合度差的患者，对剂型的易咀嚼性要求可能更高，而对于常年慢性肝病每日多次给药的剂型，良好的适口性需求可能更为突出。因而，充分了解目标医治人群的生理和心理发育特征和临床应用条件，是进行剂型味道设计与评价的首要任务。
在开发相同目标医治人群的新口服剂型时，已上市口服剂型味道设计与评价研究资料及其上市后实际临床应用中搜集的味道评价信息，有助于提升对目标医治人群特点和临床应用条件的掌握。在没有已上市口服剂型的资料可参考时，建议针对目标医治人群特点和临床应用条件进行督查，以支持味道设计的合理智及后续味道评价研究计划的拟定。
（二）合理安排研究时机与过程
儿童服药与成人服药的味道评价思路并无本质差别，均遵守以下通常原则：以目标医治人群为受试者举办的味道评价研究（包括易咀嚼性评价和适口性评价）结果作为主要评价内容及根据，剂型矫掩味策略的合理智，及其相应体外试验结果、成人味道评价研究结果和植物嗅觉实验结果等作为支持性根据或补充。
评价过程大致如下：首先，在抗生素处方开发期间，如在辅料选择时即考虑选择合适的矫掩味技术，比如，咸味剂或矫味剂的使用，剂型包衣儿童药品包装设计，或则改变液体剂型的尺寸以增加碱液中游离活性成份的浓度等，使用体外评估方式（如电子舌）和/或成人口尝试验对成份搭配的感官特点进行考察，也可以考虑在非临床研究中举办鸟类偏好实验或短暂摄入嗅觉测试等，初步达到防止剂型显著不良味道的目的。之后，在临床研究阶段，在目标医治人群中进行直接味道评估（单独设计试验或在常规临床试验中举办），同时，可以在目标医治人群参与的常规临床试验中搜集依从性和觅药行为数据等，验证味道评估结果。
开发儿童专用的口服剂型时，较为理想的策略是，尽快启动味道设计与评价工作，在保证安全性的前提下，味道设计与评价尽量在步入效果确证性试验前完成，以确保与不良味道相关的问题不会影响确证性试验中的依从性，也能尽量保证确证性试验中儿童受试者可以使用到满足良好味道设计的最终剂型方式，利于味道设计与评价结果的验证。
开发可用于儿童的口服剂型时（同时具有儿童和成人适应症），应在剂型药学开发阶段即考虑在满足成人味道要求的基础上达到儿童味道的可接受性。在考虑步入儿童临床研究阶段前，最好早已获得了支持初步评估的体外嗅觉评价结果或成人口尝试验结果，儿童口尝试验作为儿童临床研究计划的一部份。
已上市成人服药扩充儿童应用时，应考虑剂型味道对于儿童病人的可接受性。假如已上市成人服药计划扩充目标医治人群年纪段至≥12岁儿童，在没有证据证明该剂型在成人中存在显著味道不良问题而影响用药行为的前提下，可不再针对儿童应用进行额外味道评价。假如已上市成人服药计划扩充目标医治人群年纪段至＜12岁儿童，应提供该剂型的味道适宜于目标医治儿童病人的证据，若证据充分可靠，则无需针对儿童应用进行额外味道评价，否则，需在相应的目标医治儿童病人中举办味道评价。
（三）不同制剂的味道特征及评价思路
在《儿童服药（物理药品）药学开发指导原则（试行）》中针对不同制剂开发的味道特征及评价思路已有论述，但是基于已有文献和技术指导原则的相关信息，在附录中列出了不同年纪段儿童对于部份给药途径和制剂的可接受性督查结果，供申请人参考。在开发儿童服药时，建议首先基于《儿童服药（物理药品）药学开发指导原则（试行）》，依据目标医治人群年纪特征选择适合的剂型制剂，之后针对具体制剂考虑合理的味道评价思路。
儿童（尤其是低幼儿童）的咀嚼功能不完善，在服食粉剂或软膏剂等常规制剂时，可能存在进食困难，为此，为满足儿童（尤其是低幼儿童）使用而研制的剂型往往涉及将进食前状态（包括经溶剂或唾液分散溶化后状态）设计为真氨水或混悬型碱液，以解决易咀嚼性问题，而且，因为这种制剂在服食时会与口腔味觉充分接触，适口性评价问题就显得较为突出。可见不同制剂剂型的味道特性有别，相应的味道评价思路也有差别。
对于进食前状态为丸剂或软膏剂的剂型，其味道评价的重点为易咀嚼性评价，适口性可不作为评价内容。对于需在进食前进行吞咽的剂型，需进行易咀嚼性评价和适口性评价。对于进食前状态（包括经溶剂或唾液分散溶化后状态）为真碱液剂或混悬型碱液剂的剂型，其味道评价的重点为适口性评价，易咀嚼性可不作为评价内容。
对于药品说明书中明晰叙述为“允许直接咀嚼”的分散片、口崩片、咀嚼片，应进行易咀嚼性的评价。
不同制剂的味道特性及评价思路
（四）调制口服固体剂型的评价考虑
其实在儿童服药研制中，鼓励针对目标医治人群开发适宜的制剂和尺寸，以尽可能避开或减轻分剂量问题或进食性问题。并且因为实际给药环境、地域文化差别、照料习惯等客观条件的影响，儿童使用的口服固体剂型仍可能面临分割、碾碎、打开服食内容物、分散或溶化在液体中等改变原有给药方法的情况，而面临调制口服固体剂型的味道评价问题。
对于在临床使用中涉及到分割、碾碎、分散或溶化在液体中的丸剂，需额外进行适口性评价。对于在临床使用中涉及到打开服食内容物的软膏，可能直接口服，也可能分散或溶化在液体中，需额外进行适口性评价。
在已有证据证明难以进一步改进或开发儿童适合制剂的情况下，且确定混和方法属于改善剂型味道的可接受方法时（写入说明书中的给药方法），可以采用与食物、饮料或乳汁等混和的形式改善味道，并需进行混和后状态的味道评价。因为可能涉及定量不确切，搭配种类不固定等问题，造成对抗生素安全性和有效性的影响，为此，除非临床需求明晰，否则与食物、饮料或奶水等混和的方法不应作为味道设计的首选。
四、口感评价相关的研究方式
味道评价的具体研究方式应由研制单位参考以上评价思路进行选择与设计，并论证方式的合理智和可行性。以下述举部份易咀嚼性和适口性评价方式，作为举办相关研制工作的参考：
（一）易咀嚼性评价方式
对于儿童服药，易咀嚼性评价是进食前状态为丸剂或软膏剂的剂型味道评价的重点内容，吞咽片也涉及易咀嚼性评价。
剂型的易咀嚼性一般与药品属性（如大小、性状、质地等）相关，也深受儿童主观用药意愿的影响。因为目前仍未确立满足儿童易咀嚼性的药品属性标准，为此，未能通过固定的标准评判和判定剂型的易咀嚼性，仍需进行儿童易咀嚼性评估试验，同时，在试验中应尽可能避开主观用药意愿对结果判断的影响。
儿童易咀嚼性评估试验应以剂型的目标医治人群为受试者。最常用的方式是直接观察，在给药后检测儿童的口腔。易咀嚼性评估可以“完全进食”为指标采用两分法。首先，依据目标医治人群的病症特点、服药配合度、服药情景或条件（如有无医护人员或看护者辅助）等设置“完全进食”的标准，对剂型放置位置、送服溶剂性质和体积（或容积）、完成进食所需的时间、有无窒息反射或呛咳等进行具体规定。针对不同使用人群和使用条件开发的药品，“完全进食”的标准可能有差别，能够满足目标医治人群的实际医治目标是判定“完全进食”标准合理智的主要根据，比如，针对进食功能已发育完全的患者且疾患本身不影响进食功能时，单次冷水送服成功作为“完全进食”标准具有合理智，而2次及以上冷水送服成功作为“完全进食”标准时，其合理智须要讨论。之后，以“是”或“否”达到完全进食标准为判定进行评估。
可接受的研究设计包括：在目标医治人群参与的临床试验中降低易咀嚼性评估指标作为次要终点评估，或则在独立举办的儿童口尝试验中降低易咀嚼性评估指标。无论采用何种设计，试验数据应起码包括20例可评价样本，可以依照目标医治人群年纪段跨径适当降低及合理分配样本。建议采用同一受试者不同时点单次给药重复检测的方式，以降低偏倚。比如，在儿童参与的临床试验的首次给药和第二次给药时，对同一受试者分别进行一次单次给药评估。一般，单次给药足以满足易咀嚼性评价要求，常年用药剂型（包括每日多次给药或每日一次给药连续数日）也无需进行连续给药评估。
当满足“完全进食”标准的受试者比列达到90以上，且无受试者发生窒息反射或呕吐，两次重复检测结果具有一致性时，视为易咀嚼性良好。
（二）适口性评价方式
剂型的适口性评价是一种相对主观的评价维度，评价的主体是儿童对于剂型口服过程的体验和偏好。倘若仅以儿童主观体会进行描述，因为个体差别影响，将给适口性评价结果带来变异性和不确定性，同时，对于上市后更广泛人群的应拿来说，小样本的个体偏好结果本身也缺乏临床实际意义。为此，为了提升适口性评价的科学性和效率，一般以前期的药学掩味技术、体外适口性评价、成人口尝试验、动物实验结果，以及已知的人体适口性情况（如已上市其他剂型信息）等为基础，指导儿童适口性评估试验设计与结果评价。
1.药学掩味技术
绝大多数抗生素在研制过程中均采用了掩味技术，以掩藏原料药或剂型的不良气味，或避免溶化的活性抗生素成份与口咽部的嗅觉受体互相作用。常用的掩味技术可分为数学、化学和生理技巧。化学方式涉及但不限于在抗生素或剂型中使用化学或分子屏障，制止口腔中的抗生素溶化。物理方式涉及但不限于通过使用盐、共晶或改变pH值来改变抗生素溶化度。生理方式涉及但不限于使用添加酸味剂或佐料剂或改变黏度以掩藏气味或减缓味觉的敏感性。应充分结合体外释放特点和给药特点，合理选择适合的矫掩味技术。
2.体外嗅觉评价
2.1.基于剖析方式的气味定量评价/体外溶出实验
基于剖析方式的气味定量评价/体外溶出实验与确定抗生素释放的方式十分相像，主要基于在短时间内检查水性介质中的抗生素成份（比如不超过3ml的模拟唾液），检测剂型中镀层和络合的有效性，间接评估掩味技术的是否达标，即在固定时间区间内（比如前30秒）未检查到抗生素成份或测量到的抗生素成份量高于可辨识其不良气味的阀值。一般，此种体外研究方式的结果会用于评估掩味技术水平，而不用于直接评价剂型的味道。
2.2.使用嗅觉传感定量评价气味/电子舌技术
电子舌又称嗅觉传感，可以类似于人类嗅觉的方法测量嗅觉觉得。通过嗅觉物质造成的脂类/聚合物膜表面电荷密度变化和/或传感膜表面附近的离子分布，不同响应电势反应不同嗅觉品质的物质，嗅觉觉得信息以膜电势模式进行模拟。
电子舌技术用于剂型味道评价时，其测量结果具有较好的客观性，测量速率也相对更快，可以防止人体口尝试验中受试者个体差别和主观诱因的影响，以及对受试者的潜在安全风险，因而，适宜在大量样品的处方筛选阶段使用。其不足之处在于，目前电子舌的传感尚不能完全模拟人舌的全部嗅觉受体，也难以评价除嗅觉之外的特点（比如碎石感），因而，电子舌技术主要适用于前期口味筛选，其结果不适宜直接作为味道评价的推论。
3.植物偏好实验和短暂摄入嗅觉测试
植物偏好实验一般采用双瓶偏好法或单瓶摄入法，将两种或多种受试物同时或交替提供给植物，观察并记录植物在特定实验周期内对不同受试物的摄入量，并观察鸟类饮水后的反应。短暂摄入嗅觉测试是在植物摄入少量的受试物后立即观察昆虫的行为反应，如口鼻部运动反应，通过比较接受反应和敌视反应的次数，评价受试物的味道情况。
评估植物实验结果与人类嗅觉测试结果的吻合度是合理使用这种技巧的关键。
4.成人口尝试验
成人与儿童之间在嗅觉感知及偏好方面存在差别。为此，成人口尝试验一般作为药学处方开发阶段进行味道设计时的研究方式。
成人口尝试验一般包括但不限于受试者的筛选与训练、方法学研究（如重复性、重现性、参比样品的标化、盲法的可操作性等等）、数据采集、处理和剖析等步骤，可快速而直观地反映受试者对剂型在口腔内的真实感悟。
在设计成人口尝试验时，可参考乳品行业中广泛应用的标准化感官剖析技术，结合具体的研制需求选择适合的评价方式。常见的口尝评价方式包括但不限于：排序+评分法(score，ISEM)、模糊物理综合评价法(fuzzy，FSEM)、视觉模拟评分法（，VAS）、单一样品对照评价法、苦度值等级评价法、多诱因调查评价法、量度匹配+幅度标记评价法等等。应充分借助成人逻辑思维成熟，抒发能力强的特性，对适口性进行综合性评价，必要时可联合使用多种口尝评价方式。
5.儿童口尝试验
一般选择目标医治人群作为受试者进行儿童口尝试验，采用0-100VAS评分方式进行测评。依据目标医治人群的理解力、感受力和抒发能力等，可以在0-100的VAS评分中给与相应等级的表情图示或语言描述，以促使受试者才能相对确切的作出选择。目前，在儿童口尝试验中较常见的VAS评分采用5等级界定，即十分差（0分）、差（20分）、不好不差（50分）、好（80分）、非常好（100分）。
对于进食前状态（包括经溶剂或唾液分散溶化后状态）为真碱液剂的剂型，在儿童口尝试验中可对适口性进行整体评估，即VAS评分反应剂型的整体适口性情况，但须要事先对适口性的评估内容给以明晰，比如，适口性包括气味、余味、气味。
对于进食前状态（包括经溶剂或唾液分散溶化后状态）为混悬型碱液剂的剂型，在儿童口尝试验中不仅对适口性进行整体评估之外，还应评估碎石感。碎石感评估也可以采用VAS评分，须要事先对砾石感的评估内容给以明晰。
对于需在进食前进行吞咽的剂型，在儿童口尝试验中不仅对适口性进行整体评估之外，还应起码降低吞咽体验评估和砾石感评估。吞咽体验评估和砾石感评估也可以采用VAS评分，须要事先对吞咽体验和砾石感的评估内容给以明晰。
在施行测评前，应对受试者进行测评方式的详尽解释说明，确保受试者已确切理解方式及VAS所示含意，以确保测评结果的可靠性。在不影响测评结果的前提下，儿童口尝试验可以选择将试验抗生素咽下或吐出。
可接受的研究设计包括但不限于：在目标医治人群参与的临床试验中降低儿童口尝试验评估指标作为次要终点评估，或则举办独立的儿童口尝试验。无论采用何种设计，试验数据应起码包括20例可评价样本，可以按照目标医治人群年纪段跨径适当降低及合理分配样本。建议采用同一受试者不同时点单次给药重复检测的方式，以降低偏倚。诸如，在首次给药和第二次给药时，对同一受试者分别进行一次评估。一般，单次给药足以满足易咀嚼性评价要求，常年用药剂型（包括每日多次给药或每日一次给药连续数日）也无需进行连续给药评估。
对于儿童专用药品，儿童口尝试验中VAS评分小于等于50分（包括不好不差、好、非常好）的受试者比列达到90以上，两次重复检测结果具有一致性时，视为儿童适口性良好。对于可用于儿童的药品（同时具有儿童和成人适应症），儿童口尝试验中VAS评分小于等于50分（包括不好不差、好、非常好）的受试者比列达到70以上，两次重复检测结果具有一致性时，视为儿童适口性可接受。
对于理解能力与抒发能力难以满足评估操作要求的低幼儿童或特殊病症儿童，可以采用自主评分与脸部表情剖析系统软件相结合的形式，对用药后的脸部表情进行录制与剖析，辅助进行适口性评价。
6.临床试验中依从性和觅药行为评价
通过对儿童参与的临床试验中受试者依从性和觅药行为数据的记录和剖析，可以验证儿童适口性评估结果。与成人临床试验不同，当儿童临床试验结果提示依从性差时，须要考虑是否与剂型味道不良存在相关性，相反，觅药行为造成的误用或过量发生时，也须要考虑是否存在味道剌激过强的情况。
多数情况下，临床试验中依从性和觅药行为评价结果并不足以推翻前期获得的儿童适口性评估结果，而且其数据可以为说明书中与味道相关的注意事项信息（如误食）提供根据。
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