编者语：本文探讨了滴眼液包装的开发新策略，包括无防腐剂产品的多剂量容器密封系统以及包装中可提取/可浸出物的新技术应用。随着眼科保健市场的增长，眼药水瓶的开发成为了滴眼液包装开发的重点。文章介绍了加拿大卫生部医疗器械局对多剂量无防腐剂滴眼液瓶的要求和设计控制过程，包括用户需求的获取和设计需求的开发，以及挤压力、液滴重量、总容积和无菌性的规定。多剂量无防腐剂瓶是一种新型眼科药物分配系统，其关键材料和工艺参数需符合cGMP要求，旨在提高患者用药依从性，减少药物浪费，并精确给药。这些系统正努力满足随着全球老年人口增长而不断增长的用户需求，为眼科药物分配带来更友好、更方便的滴液系统。
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滴眼液包装开发新策略:无防腐剂产品的多剂量容器密封系统，包装中可提取/可浸出物，新技术应用
糖尿病视网膜病变、干眼症、青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)等疾病导致了全球眼科保健市场的增长。眼用药物或器械通过滴入溶液或将药物注射到眼后直接施用于眼前段。大多数眼用产品都是直接用于眼睛上。95%的眼用产品使用滴眼液瓶，其余的眼用产品采用注射、药膏和植入装置。因此，眼药水瓶的开发是滴眼液包装开发的重点。其他系统，如预填充注射器和试管，并非专门用于眼科药物，其要求与其他类型药物产品相同。导论
眼睛是人体最重要、最敏感的器官之一。应开发含有眼用产品的初级CCS(容器密封系统)，该系统不应造成任何不良影响。FDA指南“包装人用药物和生物制品的容器密封系统”(FDA 1999)指出，就产品和包装材料之间的相互作用而言，眼用溶液和悬浮液的包装受到高度关注。因此，应进行各种研究，以确保产品和包装材料之间没有相互作用。应仔细检查杂质谱，以确定包装材料中的可浸出化合物和产品与包装材料中的化学物质相互作用产生的降解产物。有几种类型的滴眼器-单剂量瓶、多剂量瓶和多剂量无防腐剂(MDPF)瓶。单剂量或多剂量的选择取决于药物的疗效、产品的稳定性和治疗过程。安全且用户友好的多剂量瓶有望在未来增长并引领市场。2019年全球眼用包装市场规模估计为79亿美元，2020年达到87亿美元(Grand View Research 2019)。大多数滴眼容器是由LDPE(低密度聚乙烯)或HDPE(高密度聚乙烯)等塑料制成。滴眼液瓶内的眼用产品直接用于眼部，所以必须无菌。目前多剂量瓶多使用抗菌防腐剂，但苯扎氯铵等防腐剂可能产生眼毒性，引起不适、视力模糊、刺激。因此，一种新的药品分配技术——MDPF瓶被开发出来。MDPF瓶是一种改进的系统，但眼用产品配药装置和CCS的需求仍未得到满足。本包装开发章节提供了眼用产品的CCS和装置的开发策略，也回顾了目前的滴眼液分配系统。CCS开发策略
“容器密封系统应适合其预期用途”这句话一直被用于开发和鉴定用于新药品的CCS。为患者开发安全有效的药品是最重要的要求。制定现行药品cGMP和质量体系法规及相关指南，以确保药品的安全性和有效性。设计CCS的开发策略，以满足法规和指导方针的要求。当开发CCS时，必须了解产品的类型——容器中的药物、容器中的润滑剂(器械)或装置中的药物。美国和欧盟对药品和医疗器械的法规要求不同的方法来确保产品的安全性和有效性。表1显示了符合美国和欧盟法规的眼用产品类型。当产品为组合产品时，应确定产品的主要作用方式(primary mode of action, PMOA)，以确定管辖该产品的政府机构中心。眼药水瓶是目前公认的容器。根据药品cGMP规定，研制含药滴眼液瓶。虽然含有眼睛润滑剂的滴眼液被认为是医疗器械，但也是根据质量体系(QS)法规(FDA 1997)开发。MDPF瓶被视为医疗器械。根据美国FDA(2015)的定义，含有药物的MDPF是一种组合产品。因此，该组合产品应按照药品cGMP和质量体系法规进行开发，而欧盟将其视为药品。药品cGMP和质量体系法规都有不同的规定，以保证产品的安全性和有效性。例如，QS法规要求设计控制。控制设计过程以确保装置满足用户需求、预期用途和规定要求。这种设计控制过程可以改进和防止未来的问题。再如药品cGMP, 2005年，美国FDA启动了质量源于设计(QbD)概念的试点项目，以更科学地遵守药品cGMP法规。QbD是一种持续开发高质量药品和稳健工艺的系统方法。这些新范式更多地强调理解产品和过程与预定义的目标或用户需求，但应尽量减少旧的范式，试错方法，更多地依赖于实验结果。表1眼科产品种类
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| | | 21 CFR 820 (Quality System Regulation) | MDR 2017/745 (Medical device regulation) |
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根据QbD开发滴眼液瓶中的药物
质量源于设计(QbD)范式是一种保证药品质量的系统方法。应定义目标和设计过程，以生产稳健可靠的产品。首先，需要根据眼用药品的性质和预期用户群体而定义质量目标产品概况(QTPP)。表2显示了眼用药品QTPP的一个例子。接下来，关键质量属性(CQA)是根据不符合药品质量属性对患者造成伤害的严重程度而确定。表3总结了眼用药品的质量属性，并指出哪些属性属于CQA。表2某眼科药品的QTPP(简化示例)
表3眼科药品关键质量属性(CQA)(简化示例)
已确定的CQA有可能受到CCS的材料和工艺的影响。因此，在开发CCS设计和密封工艺参数时应考虑这些因素。风险评估用于识别来自CCS材料、设计和工艺的潜在高风险。需要进行各种研究，以更多地了解已确定的风险并制定控制策略。表4显示了关键材料和工艺参数的简化示例。需要进行设计分析和实验研究，以了解可接受的参数范围。监测可接受的参数范围，以得到稳健的产品。对材料(或设计)和工艺的深入了解将有助于防止出现关键故障，并能迅速解决意外故障。表4 CCS关键材料及工艺参数(简化示例)
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| 通过小瓶的水分损失会增加药物的浓度，从而影响测定值。为了最大限度地减少容器中的水分损失，水蒸气透过率(WVTR)应该较低，以保持在规定范围内的测定值 | |
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| 为尽量减少毒理学风险，个别浸出的化学物质应较低;成分也应符合21CFR175.300间接食品添加剂:粘合剂和涂料成分 | |
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滴眼液瓶要求
关键材料和工艺参数的范围用于开发和鉴定CCS。如果CCS能够满足这些要求，则认为CCS对患者是安全的，与产品兼容，对产品具有保护作用，并按预期为用户提供相应的功能。安全性
CCS不应浸出有害或不需要的化学物质。应该对CCS进行可提取性研究，以确定可以从CCS材料中提取的化合物。提取出的化合物必须符合法规要求。相容性
CCS应进行实验评估，以确保CCS与产品兼容。材料中的所有成分在一定条件下都会有一定程度的浸出。相容性问题通常由pH值变化、产品降解和聚集来表示。作为产品稳定性的一部分，必须进行可浸出物研究(例如，三个批次)以监测出现的变化。可浸出化合物的来源是容器和封盖(即增塑剂、润滑剂、颜料、稳定剂、抗氧化剂、粘合剂)、标签(即油墨、粘合剂、清漆)和次级托盘、纸盒或工艺(即灭菌剂、防腐剂、密封剂、油墨)。保护
CCS应通过实验设计和评估，以确保对环境危害(如温度、光照、湿度、氧气、微生物污染)有足够的保护，这些危害会导致产品的降解和无菌性的破坏。CCS的设计应考虑零件尺寸公差、存储条件和工艺控制参数的设计空间。性能
应通过性能测试对CCS进行评估，以确保其功能符合预期用途。该评估应考虑关键的设计因素(例如，零件尺寸公差、存储和性能条件、人为因素)。对于眼用产品，液滴大小是主要因素，需要考虑点药器尖端尺寸的公差、产品溶液在点药器材料上的表面张力、使用者的手指力和瓶的位置(例如垂直或45°角)来评估。质量控制
应制定质量控制措施，以确保容器密封部件的一致性。作为质量控制的一部分，组件供应商必须有资格确保他们生产出坚固耐用的组件。此外，对每个批次进行来料质量检查，并对关键的制造工艺参数进行监控。对于不符合QC验收标准的进料部件和不符合工艺验收标准的制造工艺参数，必须执行CAPA(纠正和预防措施)。基于设计控制的滴眼液瓶开发装置
一些眼用产品是为了保持眼睛湿润而开发。该产品不是药物，而是一种帮助缓解干燥的润滑剂。该润滑剂被美国FDA列为II类医疗器械。医疗器械遵守质量体系法规，并且要求对器械质量进行设计控制(FDA 1997)。设计控制是一组相互关联的实践和过程，它们被合并到设计和开发过程中。这种系统的评估可以识别设计输入需求中的缺陷和建议设计与需求之间的差异。因此，可以在开发过程中更早地纠正设计。此外，从装置的应用、设计和工艺方面对任何潜在的失效模式进行了评估。应用失效模式影响分析(aFMEA)、设计FMEA (dFMEA)和工艺FMEA (pFMEA)可以用来最大限度地减少潜在的故障。这个设计控制过程有助于系统地理解器件设计。因此，高水平的知识可以改进装置设计，预防问题出现，并在未来的意外故障中找到适当的根本原因。图1说明了设计控制对设计过程的影响。首先，获取用户需求，制定设计需求以满足用户需求。开发并验证包括一次CCS和二次封装在内的装置设计，以满足设计要求。在实践中，多功能小组一起工作并提供反馈。这个过程的重点是输入和输出之间的迭代过程。例如，用户需要输入来开发新的设计输出。该输出被验证为与输入相确认。然后，该输出成为设计过程中另一个步骤的设计输入。
图1设计控制在瀑布设计过程中的应用(加拿大卫生部医疗器械局(Medical Devices Bureau,Health Canada)
多剂量无防腐剂(MDPF)滴眼液瓶中的药物
2017年，首个多剂量无防腐剂系统（MDPF）处方药获得美国FDA批准。MDPF瓶是作为医疗器械开发。如前所述，MDPF瓶等医疗器械必须遵守质量体系规定。器械确认与验证
系统化的设计控制方法需要付出大量的努力来获取用户需求，包括法规和质量要求。必须清楚地了解用户需求，并使用他们的信息来开发设计需求。开发出新的装置以满足所有的设计要求。对提出的器件组件和系统进行持续的理论和实验评估。进行公差叠加分析、材料特性和功能测试，以确保设计满足设计要求。装置部分和系统的图纸和规范最终确定为设计输出。在这个阶段，成功的可能性很高，设计确认/验证应用于通过组织良好的研究方案在实验中确认所提出的设计。表5显示了用户对眼用处方药需求的一个例子。定义的用户需求用于开发设计需求。眼用处方药的设计要求如表6所示。基于这些设计需求，可能需要开发新的设计，或者现有的设计可能满足要求。进行了各种研究和分析，并最终确定了部件和系统的图纸和规格。最后，提议的设备将通过执行设计验证和验证研究来确认其设计满足用户需求。表5眼用处方药用户需求(简化示例)
表6眼用处方药设计要求(DR)(简化例)
眼用产品CCS
95%的眼用药物用滴眼液瓶给药，其余的通过注射、药膏和植入装置给药。可注射的眼用药物包装在小瓶或预先填充的注射器中。植入物被包装在一个袋子里。这些用于眼用药品的CCS并无独特之处。本节只介绍滴眼液瓶。大多数滴眼器是由LDPE(低密度聚乙烯)或HDPE(高密度聚乙烯)等塑料制成。它们是柔性而易于挤压，并能回弹到初始形状的容器。除了容器的材料和设计外，美国眼科学会(AAO)强烈建议在容器盖和包装标签上使用统一的颜色系统。独特的瓶盖和标签颜色帮助患者尽量减少选择不正确药物的风险。瓶盖颜色系统由AAO建立，并得到FDA的认可，适用于每一类治疗药物。采用这一政策是因为向美国科学院和国家药物引起的眼部副作用登记处报告了由于患者难以区分各种眼部药物而导致的严重不良事件。表7显示了局部眼部药物的推荐颜色代码( https://www.aao.org/ about/ policies/color-codes-topical-ocular-medications)。表7外用眼部药物的推荐颜色代码
单剂量瓶
单剂量瓶是一次性使用，它是由吹灌封技术(BFS)制造的。吹塑-灌装-密封技术是一种自动化的包装工艺，通过吹塑塑料容器，填充针将无菌产品注入吸入容器中，模具上部关闭，形成并密封容器，这是一个连续的保护操作。此单剂量瓶中的产品不需要抗菌防腐剂，因此可将患者过敏反应的风险降至最低。图2显示了单剂量瓶的典型设计。这个小瓶用吹-灌-封工艺制造。它由LDPE或PP(聚丙烯)制成，由管状、可压缩的主体和带扭转关闭的尖锥组成。通常多个容器包装在铝袋中，以防止水分损失或氧气通过塑料瓶渗透。从单剂量容器中分配的液滴的大小将取决于由扭转关闭产生的开口的尺寸。表8显示了开发单剂量瓶和包装工艺时应考虑的关键材料和工艺参数。在25°C时，小瓶的水蒸气透过率(WVTR)应小于0.07 mg/天/容器/饱和蒸汽压，以保持测定值在标准范围内。单剂量瓶应密封，以保持产品无菌。塑料材料应符合21CFR175.300间接食品添加剂，单个浸出化合物应小于5ppm。拧开后的尖端内径应为2.2 mm±0.25，以提供所需的液滴重量。
图2单位剂量瓶(举例)
表8单剂量铝袋装瓶关键材料及工艺参数(简化示例)
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| WVTR <0.07 mg/天/容器/ 25℃饱和蒸汽压 | |
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| 成分:符合21CFR175.300，单个化合物< 5ppm | |
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多剂量瓶
多剂量瓶具有多用途，产品溶液通过滴管尖端分配。眼用多剂量瓶是一种无菌产品，需要含有抗菌防腐剂，如苯扎氯铵，以保持无菌，直到产品被消费者打开使用。它具有多次使用的优点，比单剂量小瓶更方便，总体积更小。然而，防腐剂可能会产生眼毒性，并导致不适、视力模糊和刺激。滴管尖端的设计应能准确地控制滴量。图3展示了一种先进的滴管尖端设计(Santvliet and Ludwig 2004)。在这个尖端，有一个细长的狭窄的中央管道，可以防止喷射瓶挤压。由此确保滴漏分配产品。此外，管道由较窄的内孔逐渐变宽的外孔，可以控制进入管道的液体流量。外孔形状为半球形端部。它有助于外观的尖端有更光滑的边缘。从滴管尖端滴出的液滴大小受几个因素的影响: 滴管尖端的设计，产品的物理化学性质，产品在尖端表面的表面张力，以及用户处理滴管瓶的方式。表9显示了开发多剂量瓶和包装工艺时应考虑的关键材料和工艺参数。在25°C时，瓶内的水蒸气透过率(WVTR)应小于0.7 mg/天/容器/饱和蒸汽压，以保持测定值在标准范围内。应监控瓶口的关闭力矩，以保证瓶子的物理密封。一般来说，多剂量瓶是通过容器和瓶口之间的过盈配合密封的。过盈配合应采用最坏情况进行分析，并应大于0.01 mm。塑料材料应符合21CFR175.300间接食品添加剂，单个浸出物应小于5ppm。孔径内径应为2.4 mm±0.1 mm，以提供所需的液滴重量。图3用于多剂量滴管瓶的滴管尖端(举例)
表9多剂量瓶关键材料及工艺参数(简化示例)
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| WVTR: <0.7 mg/天/容器/在25°C下10ml容器的饱和蒸汽压 | |
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| 成分:符合21CFR175.300且单个化合物< 5ppm | |
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多剂量无防腐剂(MDPF)系统
MDPF瓶具有装置和CCS功能。与单剂量瓶和多剂量瓶相比，有其独特优点。MDPF瓶不需要抗菌防腐剂来保持产品的无菌性，并且可以从多次使用中保持无菌性，直到产品被全部使用。2017年，首个MDPF处方药获得美国FDA批准。
图4 MDPF瓶的横截面，眼用挤压分配器 ( https://pharma.aptar.com/sites/ default/files/ products/ marketing_sheet/files/pds_osd_pds_digital_aa.pdf )
图4显示了MDPF瓶的横截面示例。当瓶被挤压时，瓶内压力增大，溶液流动，瓶口密封垫上升，直至密封膜打开。开口被释放，溶液流入液滴。压缩后的瓶子通过空气过滤器从吸回的空气中膨胀到瓶内。空气可以流过空气过滤器，防止微生物的进入。如图所示，MDPF系统相对复杂，在证明空气过滤器和膜口不产生任何微生物污染方面存在一些技术挑战。此外，生产组件和组装的单位成本也很高。表10显示了开发MDPF瓶和包装工艺应考虑的关键材料和工艺参数。除了使用中的无菌性，所需的工艺参数与多剂量瓶相似。MDPF不含抗菌防腐剂，因此需要在使用期间显示产品的无菌性。将MDPF瓶孵育，将液滴定期收集在琼脂板上，并将液滴孵育以观察微生物的生长。过滤网应能滤除大于0.2μm的颗粒。表10多剂量无防腐剂(MDPF)瓶关键材料和工艺参数(简化示例)
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| WVTR: <0.7mg/天/容器/在25°C下10ml容器的饱和蒸汽压 | |
| 物理过盈配合:考虑最坏情况>0.01 mm使用期间空气过滤器<0.2μm | |
| 成分:符合21CFR175.300且单个化合物< 5ppm |
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其他多剂量无防腐剂系统的例子包括来自Nemera的Novelia®，其功能与Aptar系统类似，带有空气过滤器的单向阀; 3K®泵系统从Aero泵，它具有方便的驱动功能; 还有来自Silgan公司的Iridya™，它使用拉长的尖端来提高精度(图5)。 
图5各种类型的多剂量无防腐剂体系( https://www.aeropump.de/ fileadmin/ downloads/AP_ ophthalmic_200131.pdf )。(A) Iridya™眼科多剂量系统( https://silgandispensing.com/products/iridya)。(B)气动泵眼用多剂量系统
新的药物分配系统，以帮助注入眼睛用药
许多研究表明，患者在滴眼液使用方面存在技术困难，缺乏依从性(Tatham et al. 2013; Abelson et al. 2006)。患者，特别是老年患者，对自行用药感到不舒服并常常需要帮助。简单的操作，如打开瓶盖和挤压瓶子，以准确地将一滴滴入眼睛，可能是缺乏合规的主要问题。为了改善使用的便利性，提高依从性，并准确地给药，正在开发创新的药物分配系统。图6显示了Acustream™可以准确地将药物输送到眼睛，与标准滴眼液相比，用量减少80%，OptiMyst™可以使用超声波雾化器准确地输送药物，VersiDoser®使用单剂量型包装的药筒进行准确输送，并具有剂量计数器以协助依从性。 
图6新颖的分配系统，使剂量精确。(a) Acustream™( http://www.kedalionthera.com )。(b) OptiMyst™( http://www.altitudeinc.com )。(c) VersiDoser®( http://www.mysticpharmaceuticals.com )
结论
大多数眼用药物都是通过滴头给高度敏感的眼睛自行用药。初级CCS必须符合cGMP要求，药物分配装置必须根据质量体系法规进行验证。合格的初级CCS用于眼科药物应该是安全的，并且经过验证的药物分配系统是用户可以接受的。目前 在改进眼用产品的初级CCS方面已经做了很多努力。单剂量瓶和多剂量瓶已改进为多剂量无防腐剂瓶。此外，正在开发新的药物分配系统，以便在没有技术困难的情况下精确地给药。新型药物分配系统可以提高患者的用药依从性。由于世界老年人口持续增长，用户不断需要增强的滴液系统。新的用户需求应用于增强点滴系统，他们应该设计更友好方便，以满足他们的要求。参考文献略
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