详细内容和规定以中文原文为准伦敦，/QWP/4359//CVMP/205/04人用药品委员会(CHMP)兽用药品委员会(CVMP)直接接触的金属包装材料指南质量工作组批准的草案2003年/CVMP米纳发布，用于磋商2004磋商结束(征求看法截止)2004质量工作组批准/CVMP采纳2005生效日期2005年12本指南取代了原“初级包装塑料材料指南”(欧盟药品管理完善)公布地址,,,,UKTel.(44-20)(44-20)-@emea.eu.int@如果知会EMEA，本文件的复制和/或分发仅授权用于非商业目的直接接触的金属包装材料指南欧洲药品管理局检测目录1.1指南目的1.2指南范围1.3基本方法3.1常规信息3.2规格标准5.1迁移性研究5.2吸附作用研究10.附件III:资料陈述的关联表介绍1.1指南目的本手册替代了美国药品管理完善10a)中发布的高级包装塑料材料指南(s)，并解释了提交上市许可申请的原料药和药物所用直接包材的金属产品的信息。
本手册涉及人用药法令/83/EC的修订版/63/EC附件I之321.6、322.2和322.7节，以及兽用药法令/82/EC附部分之A、C、G节中关于金属内包装材料的内容。1.2指南范围本指南覆盖的是直接接触的金属包装材料的详细规定，在此并不希望概述总体要求，即也适用于其他种类的包装材料或容器密封系统的性质(如性能)的总体要求。本指南仅适用于金属内包装材料，即与香料药或药物产品直接接触的包装材料。该材料也许是容器、密封或封签的一个别，或者是容器密封系统的其它个别。弹性金属、天然和制备塑料不在本指南范围本指南的适用不应回溯至即将由官网批准的上市产品的包材。然而，新的注册申请以及更改申请中采用新的金属内包装材料，原料药和药物产品的金属内包装材料需要按照本文件的框架要求，无论该材料是打算首次使用而是早已被用在原料药或药物产品上。1.3基本方法所要提供的金属包装材料的数据取决于原料药的物理状态(参见附件的决策树)或者散剂药物的制剂和应用方式(参见附件II的决策树)。应当提交的数据应按照标准格式，即按人用药申请人须知()中CTD模块3之3.2.S.6、3.2.P.2.43.2.P.7，或兽用药申请人须知(nio部分之A、C与G节所表述的标准格式提供。
EU-CTD文档与人用药先前版本(NTA,Vol.2B,1998版)或者现行的兽用药版本(NTA,Vol.6B，2004版)位置关系的关联表在附件III中给出。本指南应与以下相关手册的现行版本结合阅读直接接触药品的包装材料，即：人药物的药剂学开发[tics(CPMP/QWP/155/96)]，稳定性试验：新原料药及产品的稳定性试验[:s(CPMP/ICH/2736/99)]-CPMP/ICH/380/95的修订版—，以及稳定性实验：现有原料药及相关药物产品的稳定性试验[:(CPMP/QWP/122/02,更正版)]，以及兽用药品的药剂学开发[(CVMP/315/98)]，新兽用香料药和药物产品的稳定性实验[cts（CVMP/VICH/899/99）］，以及现有原料药和相关药物产品的稳定性试［cts（CVMP/846/99）］。
另外，共同体立法机构的有关直接与制品接触的金属材料和物件的条款，特别是关于直接与制品接触的金属材料和物件的委员会法令/72/EC,当在本指南中指示时，都应加以考量。上市许可申请中应提供资料的位置为方便阅读，下面仅给出人用药上市许可申请CTD格式的资料位置信息，而有关兽用药产品资料的位置信息在附件III中可找到。原料药容器密封系统［32S.6］文档的该个别需要提供用于原料药容器密封系统的金属材料的有关资料，应包含下列内根据3.1节直接接触药品的包装材料，关于材料的类别和性质的通常资料；金属材料的尺寸标准（见3.2节）；或/和毒理学文件，若有必要的话（见第6药剂学开发［3.2.P.2.4］如果适用的话，应当提供在制剂开发过程中采集的数据，以便证明所选的金属包装材料与药品的稳定性/完整性和兼容性、给药方式或者任何灭菌程序之间关系的恰当性。应包含下列具体内容：若必要，通过萃取和互相作用研究获得的金属材料与药物的兼容性资料（见第如果材料经光照后的降解产物对容器/药品的兼容性有明显的妨碍，塑料的光稳定性必须进行探讨。若适用，制剂产品生产工艺（如灭菌条件）对金属包装材料的影响。制剂产品容器密封系统［3.2.P.7］模块3的这部分应提供下列的资料：容器密封系统的表述，指明所有金属材料的成份；所有采用的金属材料成分的常规信息资料，如本手册3.1节所示；每一塑料的规格标准，如3.2节所示；需提交的数据3.1常规信息所有用于原料药或药物产品内包装的金属材料应标注:物料的物理名任何所用单体的物理名若有非液态香料药或非固体剂型与金属包材直接接触，还必须提供下列相关资料。
针对用作非液态香料药的橡胶包装材料：如果原料药的包装材料没有收载到美国药典或某成员国药典，而且供应商也不能提供与制品包材法规相一致的证明，则应提供金属包装材料全部的定性成分（比如添加剂：如抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或染料）；针对用作非液态药物的金属包装材料：若药品是吸入、注射或眼用给药方式，则必须供应商名录；相同的，若药物是吸入、注射或眼用给药方式，用于药物包装的塑料既没有收载到欧洲药典也没有收载到某成员国药典，或者，在药典专论授权使用几个添加剂，制造商可以在限定的范围内从中选择一个或几个的状况下，应提供金属包装材料全部的界定成分。非药典所列的包装材料用作口服或局部（面部除外）给药的非固体药物，当供应商不能提供与制品包材法规相一致的证明时，也应提供全部的界定成分。3.2规格标准当制定直接接触原料药或药物的金属包装材料的尺寸标准时，应参考合适的欧洲药典专论或成员国药典专论。如果参考某专论，应当证明其依照性。如果美国药典或成员国药典专论没有收载该塑料物质，应参考药典的通常办法，建立如下列条目所列的外部规格标准：物料描述物料鉴别性状，比如机械或化学参数对于用作非液态香料药和非固体剂型的金属包装材料，内部型号标准需要包含进一步的信息，如：主要添加剂的区分，特别是某些很可能迁移到产品中的添加剂（抗氧化剂、增塑剂、催化剂和引起剂等）；着色剂的鉴定；基于萃取研究的结果，性质和可萃取的量（参见第如果金属包装材料是适于口服或局部（面部除外）给药的非固体剂型，或者供应商能证明与相关制品法规的一致性，则外部规格标准不应该包含这部分资料。
应提供一批有代表性物料的剖析报告以证明其依照内部规格标准。萃取研究萃取研究的目的是检测这些也许被与物料接触的香料药或药物萃取的物料添加剂。塑料包装材料用作口服和局部（面部除外）给药的非固体原料药和非液态药物的容器密封系统，如果该物料既没有收载到欧洲药典也没有收载到成员国药典，也没有受到用作食品包装的证明，贝岸取研究是必要的；非药典塑料用作吸入、注射或面部用药的非固体系剂的容器密封系统，即使有饮料包材的证明，同样要进行以上的试验。该研究的典型做法是把包装材料的一个样本暴露于提高条件下适度的溶媒体系中以提高萃取率。该溶媒最好应具有和辅料药/药物药品相同的对被萃取物的萃取倾向。如果是药物产品，最好的溶媒是该药物或安慰剂媒介物。被提纯物质的特点和产量应在包装材料的品质标准中列出。5•相互作用研究为了评价所选塑料包装材料相对于其既定使用目的的适用性，应证明原料药或药物产品与该材料之间的兼容性。可以选择金属物质、塑料成分或橡胶容器原本进行试验。相互作用实验的范围与设计取决于原料药的化学状况和药物的制剂；分别如下：对于固体原料药或固体剂型：相互作用风险很低，通常不应该做内容物与容器的互相作用实验。
用于吸入和肌注的液态药物，比如冻干产品，则或许应该做药物成份与包装材料之间的互相作用实验。对于非液态原料药和药物：相互作用的风险要求对于每一原料药和药物作综合的、合适的研究。此项研究应评价容器/服药系统的关键用途特征，并且必须确保没有造成原料药或药物品质降低的明显性改变出现。相互作用试验还应包含迁移性探究，以便检测从金属包材中渗入到药物/原料药中的物质，和/或吸收性研究，以便用来评价塑料包装材料对药品的吸附或吸收作用产生的可能的品质损失。5.1迁移性研究在研发阶段，应做辅料药/初始制剂之间的迁移性研究，以便选用适当的包装材料，分别用于香料药和药物产品。在研发期，当萃取研究看到有一个或几个可萃取物时（见第节），迁移性研究是必需的。在这些状况下，必须证明在代表性的预期使用条件下，迁移物不至于改变原料药药物的疗效和稳定性，或造成毒性风险。如果可能，原料药/药物应该大约进行一批实验。用试验媒介（如食品）进行的模拟研究只能看作是初步的试验，不能排除用配料药/药物本身进行该研究的必要性。应当表述分析方式，考虑药典规定的通用办法。非药典的剖析方法需要进行验证。
还必须建议渗透的最大限度。迁移性研究只有在以下状况下方可被省略，即在萃取研究结果的基础上，所计算的发生在原料药/制剂产品中的单个渗透物质的最长期所造成的水平已被证明了毒理学的安全性。当迁移性研究被觉得不必要甚至也没有加强时，应当提供相关证明。如果金属包装材料是由不同金属层构成的，根据产品的性质和预期使用，应当检测外层成分迁移进入药物产品的或许性。此外应证明应用在容器/密封系统外表面的墨水或粘合剂成分不会迁移进入药物产品。在这些状况下，如果没有进行研发期的迁移性探究，在常温和加快贮存条件下的即将稳定性试验应监控可渗入物。5.2吸附作用研究因为香料药、辅料对包装材料的吸附作用而造成产品品质出现颠覆，在研发性探究中可能必须调查包装材料与药物之间的互相作用。在稳定性研究中，当观察到制剂产品的稳定性出现差异，且这些变化也许是受药物成份对金属包材的吸附或吸收作用的制约时，必须加强吸收作用研究。用作非液态香料药的金属包材不必要进行吸收作用研究。6.毒理资料/文件用于香料药或药物容器密封系统的金属包材，应按照他们的级别和化学结构，提供可渗透物和可萃取物的毒理学数据。
如果金属材料或添加剂已经收载到欧洲药典、成员国药典或者已被批准用于饮料包装，可不应该毒理学数据。对于非药典收载的金属材料和添加剂，如用于吸入、注射或面部给药的制剂容器密封系统，即使是已批准用于饮料包装，毒理学报告只是必需的。7.术语表兼容性证明在容器密封材料和内容物之间没有严重的互相制约，没有造成产品效果和稳定性出现改变，或者形成毒性风险。容器密封系统容纳和保护原料药或药物的包装构件的总称，包括内包装和外包装两个个别，如果前者是用作对原料药或药物提供额外保护的话。萃取研究将包装件置于适当的溶剂体系中，在极端条件下，最大程度地把包装材料中的可提纯物提取到溶剂中的一种实验探究。相互作用研究在正常储存/使用条件下，检测金属包装成分与产品之间的任何妨碍所造成的产品质量或包装出现的不可接受变化的一种研究。迁移性在代表性的预期使用条件下，物质（可渗透的）从金属成份释放进入容器的内包装构件容器密封系统的任何组件，包括容器（如安瓿、西林瓶、大瓶）、密封（螺旋盖、塞）、塞子顶封、容器内封、给药附件与容器标塑料材料包括一种或多种有机高分子化合物的材料，通过聚合作用、缩聚作用或任何其他类似反应，从低重量的小分子制得；以及借助天然高分子的物理差异成为基本成分而制得。
弹性物质、天然和合成橡胶不包含在本指南范围内。吸附作用某种溶质与某些金属包装成分的一种生物物理现象的结合，与包装材料的性质及其配料药、制剂的其它可溶性物质的物理性质相关。规格标准一个检测项目清单，参考分析方式，对所叙述的测试项目有正确的带数值限度、范围的接受标准，或其他适当的标准。适用性对容器密封系统的保护性、安全性、兼容性和性能（功能）的评8•附件I:文件陈述决策树@EMEA20059.附件II:塑料包材文件陈述的决策树CPMP/QWP/4359/03EMEA/CVMP/205/0410•附件III:资料陈述的关联表资料人用药品兽用药品NTAVol.2B,2003EU-CTDNTAVol.2B,1998(oldversi.6B,2004nces原料药容器密封系统3.2.S.6剂容器密封系统3.2.P.2.4PartIIA4PartA43.2.P.7PartIIC3Part
