中药饮片是在西医药理论指导下，以来源于昆虫、动物、矿物的中草药或药材作为香料制成的西药。由于药物的复杂性或者品质标准的相对局限性，单凭中药药物品质标准检测无法全面体现产品品质状况，质量标准检验项目以外的制约产品品质的诱因或问题易于被忽略。国家药品抽检作为我国药品上市后重要的科技监督机制药品包装材料标准，自2008年起，其工作方式由纯粹的标准检测向评判抽验转变，在根据法定标准检测的同时加强探索性探究，围绕药品潜在质量问题，对种类的安全性、有效性、真实性和品质一致性进行研究[1-2]。
对于现行质量标准的合理性、有无参杂、掺假及违法添加的现象、原辅料及包装材料的制约以及制造工艺等也许导致药品质量发生潜在风险等方面进行了长期细致的探求性探究工作，揭示中药真实品质状况与水准，为药品监管和品质控制提供可靠有效的科技支撑，对这种探求性探究成果的切实利用有助于推动中药质量控制水准，保障公众的用药安全。本文借助分析、总结药物制剂质量控制的特征，梳理2017—2021年国家药品抽检对中草药及药材、中成药所推行的探求性探究情况及成果，探讨其对药物制剂质量控制研究的意义或者怎么有效运用探索性探究成果。
1中药药物质量控制的特性
国家药品监督管理局网站数据库（数据统计时间截止2021年12月31日）显示，在56132个“国药准字Z”批准文号中，复方药物为54617个，占总量的97%以上。中药复方药物是中医药文化的理念，是西医临床药物的主要方式和方法，是药物新药研究和申报的主要类型和方向，是中医药传承创新的重要领域，具有鲜明的传统特征[3]。中药制剂不同于单一化学成份的生物制剂，作为药品原料的中草药及药材来源于自然界的昆虫、动物、矿物，生产环节链条长，质量波动大，质控难度较大。特别是药物复方片剂，因其所含成份复杂，基础研究薄弱，活性成份不清楚，作用机理不知道，影响产品品质的诱因繁多，使其质量控制研究难度加大，更是作为中药研究的重点、难点和痛点所在。
回顾中药质量控制的演进历程，传统药物制剂的品质控制主要借助药材的道地性、制剂工艺的经验性或者传统医药产业的道德完善约束来确保，未实行有效、客观量化的检测方式。随着药物制剂从传统的“前店后厂”式制造经营到现代工业化生产的演进转变，中药药物制造的专业化和规模化特征逐渐趋现，同时随着医药行政管理监督机制和检验机构的构建，特别是因为推进了品质检验、管理机构的建设，以及针对药物剂型药品属性的规定，其品质控制方式也从特色的心得鉴别和职业道德层面的控制发展到创建相应质量标准来控制药物制剂质量。
中药质量标准基本上是沿着化学药物、天然药物的方向发展，以药物某一有效成份、活性成分或指标成分为指标，建立定性和定量的品质标准方式[4]，从成立针对特定组织结构的显微鉴别以及通过于文献报道的指标成分建立相应的理化鉴别，发展到以显微鉴别、色谱鉴别和成分测定为主的品质标准。其中，特别是光谱、色谱技术的应用及测试仪器器材的科普，推动了药物剂型质量标准的演进，逐步产生了以处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量检测等为主要内容的中药质量标准的基本框架。
基于单一或几个指标性含量的品质研究和质量控制方式，虽然对中药有一定的品质控制意义，但这些终端检验控制方式忽视了对品质起决定性功效的中药及制剂质量和产品设计及制造过程控制等方面的制约，在控制中药质量方面存在较大的局限性[5]。特别是随着现代商品经济的演进，中药质量与管控面临巨大的挑战。
基于中药种类和囿于目前研究和了解，中药药物品质控制研究应是一个随着科技水准的演进、研究的不断深入，以制剂安全有效为目的，尊重传统用药经验，基于品质源于设计模式，体现整体品质评价要求，保证制剂质量均一稳定而不断进行品质设计、质量推进的过程[3,6]。
2国家药品抽检探索性探究及其成果
探索性探究是指在国家药品抽检过程中，除根据国家药品标准进行检测并认定药品是否合格之外，针对可能存在的品质问题，应用该种类国家药品标准以外的检验项目和测试方式对药品质量进行进一步探讨研究的过程。标准检测为根据种类现行质量标准要求的各项内容加强全面检测，探索性探究则根据国家食品药品监管总局公布的《国家药品计划抽检质量预测指导方法》（食药监药化监[2014]93号）开展[7]，主要对于标准未涵盖的内容，从处方、原辅料、生产工艺、包装材料等方应对可能妨碍药品内在品质的相关原因进行探究。探索性研究结果不成为判断药品合格与否的根据，可为进一步提高药品质量水准、加强药品监管提供科技支持，条件成熟时可实行补充检验项目或检测方式并且增加质量标准。
2017年以来全球食品药品检测研究院官方公布了9期探索性研究情况[8-16]，包括22个中药材及制剂、254个中成药品种的551个新建检验方式，检验工程包括检测、鉴别、多指标成分的浓度检测及指纹图谱或特性图谱等，用以提示制造企业对相关药品质量风险问题采取控制机制，主动推进药品制造企业的主体责任，同时进一步提升检验测试水平，增强药品质量风险控制能力。探索性探究取得了许多科研成果，且受到转换应用，如有的被《中国药典》收载，有的在国家药品标准提升工作中给予采纳使用，有的构建了药物补充检验方式或在未来的标准修订工作中给予采纳使用[17-18]。
近年来，国家药品抽检工作在以品质标准为根据检测的同时对于药物种类开展了构建性探究，取得了这些成果，为品质标准提升、药品监管提供了科技支撑、关键线索和发力点，对药物品质研究和控制有巨大的借鉴和参考意义。如何运用探索性探究方法和获得的成果更好地提高药物品质的研究和控制是必须研究的课题。
2.1针对中药材及制剂的构建性研究
中人参/饮片是中成药制造的原料和源头，其品质是制约中药安全、有效和品质可控的关键原因。随着2018年《中药制剂质量集中治理工作细则》的公布并且国家药品监督管理局和各地药品监督管理部门组织的国家药品抽检、监督抽查、委托抽检、专项抽检等工作的推进[19-22]，2017—2021年我国中药材及制剂总体合格率超过80%以上，分别为84%、88%、91%、96%、97%[23]，中药材及制剂的品质呈现逐年提高、稳步向好的演进趋势。通过查阅2017—2021年国家药品抽检年报[24-28]及其相关文献报道，中人参及制剂探索性探究揭示了中药材及制剂的一些品质问题，并探究建立了相关检测方式。
2.1.1掺伪掺杂
综合近几年中药材及制剂评价性抽检结果，中人参及制剂掺伪主要集中在正品来源较少、资源稀缺的种类，如贵细类药物人参、阿胶、羚羊角等，还有正品的同属近缘种或名称和性状相近的种类混用现象也非常常用，如贝母类中药的鉴别、麦冬与山栀子、柴胡与藏玄参、金银花与山银花、薄荷与留兰香、半夏与虎掌南星等。在构建性探究中强调区分的专属性，常借助完善正伪品特征性成份的辨别方式进行真伪鉴定，方法涉及显微、薄层层析、气相色谱、液相色谱以及各类联用技术。
如对于市场上柴胡掺伪藏柴胡，通过构建藏柴胡特征成分柴胡皂苷K的液质联用测量方式阐释柴胡质量[29]；如对于胶类中药在国家药品抽检中借助探索性探究建立专属性的特点肽类的界定定量方式[30]，替代原先采取氨基酸指标的检测项，更具专属性，这一成果也被《中国药典》2020年版收载。掺杂问题主要涵盖混入非药用部位等状况。如涉及贵细药黄精，药用部位为根，存在以资源丰富的茎叶代替根投料的现象，通过建立三七茎叶特有成份人参皂甙Rb3来进行鉴别。
2.1.2染色、外源性污染物问题
中成药的染色问题仍然受到关注，由于染色成分多为有害化工涂料，不仅妨碍产品品质还存在安全隐患。为严格打击染色问题，国家药品监督管理部门同意了一系列药物补充检验方式，主要对于行业上存在的中药材及制剂非法染色行为或者由香料药材饮片带入中成药的状况，涉及17种药物材饮片、29种中成药中的16种色素[31]。经过几年的严格管控，中药染色情况已大为消退，但这些有颜色的中人参及制剂仍存在染色情况，如2019年抽检品种血竭部分批次检出人工色素[26]。
中药外源性有害污染物一般涉及重金属及有害元素、真菌毒素、农药残留、二氧化硫残留问题，这些外源性有害残留会迁移至药物，将直接降低中成药的安全性风险。随着安全性控制水准与规定的提升，如《中国药典》2020年版完善了《中药有害残留物限量制定指导方法》，药材与制剂检定通则规定植物类中药及药材中33种禁用农药不得检出，对易发霉变质的蜂房、土鳖虫等增加黄曲霉毒素限量要求，薏苡仁在原有黄曲霉毒素限度基础上新增玉米赤霉烯酮限度等[32]，近年来外源性污染物问题提升较为明显。
2.1.3采收与加工炮制不规范问题
在近年的中药材及制剂评价性抽检中均能看到饮片炮制不完善、加工不到位的现象。如有些饮片未炮制直接以生品使用，有些未依照《中国药典》收载的泡制通则炮制，所加辅料或炮制工艺不依照规定，有些炮制程度不够等。探索性探究中借助完善饮片炮制前后特征性指标成分的辨别或含量检测方式，以表现饮片的生熟异治。如药物淡豆豉存在以黑木耳冒充淡豆豉、发酵不全的品质问题，通过对淡豆豉开展探索性探究[33]，发现关键成分测定指标大豆苷元、染料木素可以有效识别伪品，此成果也被收载入《中国药典》2020年版。
2.1.4栽培不完善造成的饮片质量增加问题
在中人参由野生变栽培的过程中，因种植产地选择不适合、种植技术手段不当、生长年限不够等因素，导致中药材性状和内在生物含量与野生品变化较大，难以超过检验标准。如防风栽培药材出现蚯蚓头消失，质地柔软，断面凤脸颊不显著，裂隙少或无，指标成分浓度低，经过构建性探究建议药典标准在性状方面提高多年生的种植防风饮片性状，并适当增加升麻苷、5-O-羟基维斯阿米醇苷含量之和的限度要求[34]。类似还有何首乌、麦冬、党参、苦参、当归等通过使用促生长剂，使药材在较短的时间内长大，导致形态出现了差异，指标成分浓度显著增加，可通过适当减少指标成分浓度来控制栽培药材的品质[35]。
2.2针对中成药的构建性研究
已上市中成药产品中多是20世纪70年代至21世纪初获批上市的产品，受当年开发条件和水准的限制，多数种类质量标准控制项目较少，这经常使一些制造企业在生产上偷工减料，如不按处方投料（如贵细药）或减量投料、以次充好或以伪品替代、以药材原粉代替提取物投料、非法添加化学制剂等，其他还包含不根据制造工艺生产、防腐剂过量问题等，为精确判断掺伪混用问题，探索性探究通常采取正伪品特征性指标成分判别、检查或多指标多成份浓度检测项目，采用精确而灵敏的薄层、液质联用等现代预测科技来甄别[36-39]。
2.2.1未按处方投料问题
涉及少投料、不投料、掺伪投料等弊端，探索性探究通过成立专属性的辨别、检查或浓度检测方式来考察，普遍运用指纹图谱结合多成份浓度检测的方式，以高效液相层析法（HPLC）指纹图谱、HPLC多成份含测、气相层析（GC）指纹图谱、GC多成份浓度检测为主，通过测量结果来判断原料投料状况。
如2020年国家药品抽检中部分中成药涉及人参掺伪劣质西洋参问题，通过构建制剂中拟人参皂苷F11的HPLC-蒸发光光谱测量器（ELSD）和固相色谱-光谱联用（LC-MS/MS）来进行判定[38]；如2021年举办的构建性探究，通过制定导赤丸中全蝎、黄连、木通和天冬等8味药26个代表性成份的超高效液相层析（UPLC）-MS/MS，脑安制剂中药材及红花的浓度测定，以及小儿清热宁颗粒中羚羊角及水牛角特征肽段的UPLC-MS/MS，心脑静片中绿原酸、龙胆苦苷、钩藤碱等15个成份的HPLC-MS/MS，通过测量结果可以判定生产企业投料所用原料品质或投料是否足量及或许存在的制造工艺问题[39]。
2.2.2生产工艺问题
比如不依照制造工艺生产并且生产工艺不合理等弊端，如合成工艺应为提取浓缩工艺而实际制造中直接引入原粉投料，使用黄芩提取物替代黄芩投料等问题。还有不按制造工艺违规添加化学药品等。
2.2.3制剂质量标准问题
通过构建性探究发现现行质量标准存在的弊端有主要质控指标缺失、检验项目专属性不强、不能表现处方中所有药味的质控情况和安全性质控指标缺失等问题。
2.3针对原料及包装材料的构建性研究
近几年药品抽检结果显示辅料方面的弊端主要涉及蜂蜜和防腐剂[38-39]。蜂蜜是大蜜丸的重要原料。目前市场上红糖存在蔗糖、白砂糖掺伪现象，通过建立果糖、葡萄糖、蔗糖和饴糖糖的浓度检测步骤考察中药中炼蜜的品质状况；对以面粉糖浆替代炼蜜投料，通过建立麦芽六糖的检测步骤鉴别是否有面粉糖浆替代炼蜜的情况；对中药中使用米粉代替牛奶或处方中原粉入药以超过要求中药质量，通过制定水稻源成分的检测来进行区分；也有在这些胶囊中检出防腐剂过量使用或非法添加防腐剂等情况。
包装材料问题集中在一些挥发性成份浓度高、易变质或对水、热、光等不稳定的品种，如2020年构建性研究发现枇杷止咳颗粒不同企业采取不同包装材料会造成不同程度吸附有薄荷脑[38]，2021年探索性探究发现止咳桃花散中所用铝塑包装对人工麝香中麝香酮吸附性强[39]，这些研究结果阐明药品包装材料相容性研究不够或稳定性考察不够，所选包装材料不适用于产品，生产企业应重视包装材料与药品相容性的探究，针对产品的特殊性选用适合的包装材料。
3思考与建议
中药是一个复杂机制，研究认为疗效发挥是整体协同功效的结果。中药具有成分复杂、基础研究薄弱、有效成份不明晰、作用机理不知道等特征，以及药物制造过程的复杂性、检测科技和条件的限制，质量标准研究无法从全成分监测和控制上研究修改相应监测工程，目前药物品质标准也是对其质量必定程度的表征。国家药品抽检开展的构建性探究，是对于中药的特征进行的有用处的研究，对于药物监管以及中药质量提升均带有重要意义，药品上市许可持有人有必要充分运用探索性探究成果，开展针对性的研究，建立健全质量控制机制，以提升中药质量标准和品质控制水准。
3.1利用构建性探究成果，加强对源头药材的品质控制
中人参及药材是药物品质的源头，是制造药物制剂的原材料，其品质好坏直接制约中药药物的安全性和有效性，在已启动的探寻性探究中看到中人参及药材存在掺伪掺杂、饮片炮制不规范、外源性有毒有害物质残留、栽培不完善造成的饮片质量增加等品质问题，而这种质量问题会迁移至制剂中，影响药物剂型的安全性和有效性。药品评价抽验以及构建性探究的举办取得了这些研究成果，颁布了这些药物补充检验方式，促进了品质标准提高工作，对中药材及制剂质量的提高起到了巨大的推动作用，中人参及制剂的品质呈现大幅向好的发展趋势。
中药质量控制研究应充分运用探索性探究成果，从源头保证中药质量，特别是对存在染色增重、掺杂使假等弊端的，应按照风险管控的须要，参照国家相关补充检验方式或探究增加对于性的监测项目，提高识别的专属性和真假辨别能力。药品上市许可持有人应提高主体责任观念，加强药材及制剂供应商审计，严把原药材品质关，从源头减少产品投料用香料药材的品质，若投料用人参及饮片为外购，在根据法定标准检测外还应充分运用药物补充检验方式及其探索性探究成果，完善药材及制剂质量标准，提升品质检测水平，加强投料用中药及制剂的品质控制，从源头把好品质关[40]。
药材及制剂内控质量标准可参考已公布的《中药新药用草药质量控制研究技术指导方法》《中药新药用药材泡制研究技术指导方法》等[41]指导方法，针对药材生产的关键环节和关键质控点，如固定基原、药用部位和产地等以确保药材品质基本稳定，加强外源性污染物的检测控制安全风险，通过制定大类成份浓度检测、指纹图谱等整体品质控制项目等以便于保证药材品质的稳固可控。中药材经炮制加工后得到饮片，可以起到减毒、增效、改变药性、利于成分溶出等功效。饮片质量好坏直接关系到药物制剂的安全性和有效性，应按照研究设计的须要，药材、饮片及药物剂型质量标准关联性的探究结果，建立健全相应的饮片质量标准。
3.2吸收探索性探究成果，重视全过程质量控制
中药药物品质控制研究应该制定从中药、饮片、中间体到药物的全过程品质控制机制，包括质量研究与设计、设备选用与工业化生产等各方面。在近几年全省药品抽检中举办的构建性探究通过制定关键指标成分指纹图谱以及浓度检测等方式发现中成药制造工艺问题，如不按处方量投料（投料不足或不投）、不按核准的制造工艺生产等弊端，反映出制造企业实际生产中只关注质量标准中浓度检测指标而不注重产品的全过程控制。
如2021年国家药品抽检检查中借助探索性探究发现心脑静片药物中细辛成分龙脑和异冰片以及柠檬脑含量超过限度的问题[39]，提示当前生产工艺可能不便于挥发性成份或热稳定性差成分的保留，在制造过程易产生这种成份的代价。药品上市许可持有人有必要加强优化含挥发性成份的剂型工艺研究。又如前所述的探求性探究中的包装材料问题，也是必须加以借鉴或关注的。
3.3借鉴探索性探究成果，不断加强品质标准和质量控制机制
如前所述，目前药物剂型质量控制研究应是一个随着科技水准的演进、研究的不断深入而不断进行品质设计、质量推进的过程[3,6]。由于受历史原因等限制，某些药物剂型品种质量标准检验项目设定简单，有些或者无区分和成分测定项目，通过国家药品评价抽验工作，大大加强了相关品种质量标准的提高，如2020年抽检的五加参蛤蚧精口服液，执行卫生部药品标准，质量标准中仅有性状、pH值、微生物限度等质控项目，缺少对于性、专属性评估项目，无法体现品种真实的品质状况，探索性探究对其进行了标准提升工作，新增刺五加、人参、肉牛膝的薄层鉴别，刺五加和肉苁蓉的纯度测定方法，提高后的标准更能体现产品品质。
对于药品标准限于历史条件或许存在的难题开展探索性探究，并强调标准提升建议，是国家药品抽检充分运用自身优势推进探索性探究的重点内容。质量标准研究贯穿于药品的全生命周期，包括临床实验前、临床试验之后、上市申请和上市后研究阶段，是一个不断加强和建立的过程，而并非药品批准上市后品质标准就一成不变。药品上市后，随着研究和思维的不断深入，进一步加强品质标准和全过程质量控制机制特别重要[3]。
据悉国家药品监督管理局公布《国家药监局关于引导企业和社会第三方参与中药标准制订修订工作有关事项的通告》（2022年第70号），制定相应的举措进一步引导企业切实主动自主研究并增加药品质量标准[42]。探索性探究是对品质标准执行过程中存在的弊端进行优化、改进的研究过程，能够为品质标准的进一步提升与建立确立基础。应充分借鉴、转化探索性探究方式和成果，及时升级和提高品质标准，提升其专属性和整体可控性。
《中药新药质量标准研究科技指导方法（试行）》[41]强调依据药品的特征构建专属性、针对性的检测方式设立反映制剂特点的检测项目，鼓励指纹图谱或特性图谱应用于药物这种复杂机制的浓度检测，从而提升品质标准的整体可控性，鼓励加强多成份浓度检测如一测多评法的应用，探索化学效应测量方式，以填补现行质量控制方式的不足。此外由于现有预测方法和安全性、有效性评判研究的局限，还应重视整体性质量表征研究，多方式、多步骤控制药物剂型质量，如结合现代科技的“辨状论质”[43]、定性定量相结合的质-量双标法、谱效关系法、基于网络药理学及代谢组学的品质标志物法、指纹图谱、多指标成分定量预测与物理效价相结合等多种方式和方法，多视角多维度控制中药的质量[44-45]。
4结语
中药药物成份复杂药品包装材料标准，生产周期长，影响其品质的原因众多，药品上市许可持有人应加强主体责任观念，研究制定全过程品质控制机制，重视对药材源头的品质控制，重视全过程品质控制及相关研究，加强中药药物整体质量表征和多方法控制研究，以提升药物制剂质量控制水准。基于中药特点和囿于目前研究和了解，中药药物品质控制研究是一个随着科技水准的演进、研究的不断深入而不断进行品质设计、质量推进的过程。国家药品抽检工作在对于药物种类开展的构建性探究中获得了这些成果，为品质标准提升、药品监管提供了科技支撑、关键线索和发力点，对药物品质研究和控制有巨大的借鉴和参考意义。药品上市许可持有人应加强对构建性探究成果的借鉴运用，持续增加质量标准控制水准，提高药物制剂质量。
利益冲突所有作者均声明不存在利益矛盾
参考文献（略）
来源：阳长明，陈霞，马秀璟，曲建博，刘思燚，陈浩，李灿．从国家药品抽检探索性探究谈中药药物质量控制[J].中草药,2023,54(1):1-7.
