特约撰稿|阿郎
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5月9日，国家药监局发布（以下简称征询意见稿），向社会公开征询意见。征询意见稿共十章181条。
明天笔者剖析了前51条
现继续分享剖析“药品管理法施行细则”的第四章：药品生产（第52条-第69条）。
第四章药品生产
第五十二条【生产许可】从事药品生产活动，应该向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门申请生产许可，并根据国务院药品监督管理部门规定，递交其符合《药品管理法》第四十二条规定条件的资料。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应该自受理申请之日起30个工作日内做出决定。
省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门组织举办技术审查和评定、现场复查，对符合规定条件的，准予许可并发给药品生产许可证；对不符合规定条件的药品包装材料注册证，不予许可并书面说明理由。技术审查和评定、现场检测、企业整改等所需时间不记入时限。
新建卡介苗生产企业的，应该由省、自治区、直辖市人民政府工业和信息化主管部门根据国家卡介苗行业发展规划和产业新政进行审查。经审查同意后，按规定申请药品生产许可。
【解读】本条关于药品生产许可申请、许可条件、检查、批准。
生产许可均由企业所在各市局负责管理。
1、生产许可的类型（分类码）：分A、B、C、D证。
后面是小写字母：A自行生产、B委托生产、C受委生产、D原料药；前面带大写字母：h物理药、z中成药、s生物制品、d体外确诊试剂、y草药丸剂、q医用二氧化碳、t特殊药品、x代表其他。
2、《药品管理法》第42条规定许可条件:须要配备人、厂房车间及设施、QA、QC、仪器设备和体系制度等。
第四十二条从事药品生产活动，应该具备以下条件:
（一）有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；
（二）有与药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；
（三）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员及必要的仪器设备；
（四）有保证药品质量的规章制度，并符合国务院药品监督管理部门根据本法制订的药品生产质量管理规范要求。
3、A、B、C、D生产许可证申请条件各不同。如湖北省的B证申报材料就有15项之多，包括申请表、企业及人员、文件目录、委托合同和质量合同、受托方材料、承诺书等。
4、开办卡介苗企业要符合产业新政。如全省原先仅有四十几张卡介苗企业许可证，由于新冠席卷，有新进多家做新冠卡介苗的企业，领到卡介苗许可证也就意味获得步入卡介苗行业的“通行证”，尽管困难重重但还是值得去做。
第五十三条【生产许可证载明事项】药品生产许可证载明事项分为许可事项和登记事项。药品生产企业变更生产地址、生产范围等许可事项的，应该在变更30近日，向原发证机关提出申请；原发证机关应该自收到申请之日起15个工作日内做出决定。未经批准，不得私自变更许可事项。
【解读】增加生产地址、生产范围等就是一种许可变更。
1、许可事项变更：指生产地址变更和生产范围变更等。生产地址变更包括持有人自有的生产地址或其委托生产企业相应的生产地址的改变或新增；同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建；境内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）。
2、登记事项变更：指变更企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等。
3、许可事项变更常常须要省局安排现场检测、甚至抽样检验；登记事项变更通常不用安排现场检测，可通过省局专属平台网上递交后通过核准审查，常常就可获得批准。
第五十四条【生产许可时限】药品生产许可证有效期为5年。有效期期满，须要继续生产药品的，应该在许可证有效期期满前6个月至2个月期间，根据国务院药品监督管理部门的规定申请重新核发药品生产许可证。
【解读】《药品生产监督管理办法》第十九条药品生产许可证有效期期满，须要继续生产药品的，应该在有效期期满前六个月，向原发证机关申请重新领取药品生产许可证。
通常各市局许可证会较为集中到期，如四川省于2020年6月16日发出关于举办2020年《药品生产许可证》换发工作的通知：依据《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）等要求，为做好2020年《药品生产许可证》换发工作，各企业需登陆海南省局网上办事平台“企业专属网页进行网上申报，对2018年7月1日以来未接受过GMP检测、5年内企业有受过行政处罚、其它须要现场查证的情形须要换证前启动现场检测，对现场检测不符合要求或整改未达标、其它情形和不予换证，有效期期满未申请到时则注销，新换发许可证在省局办事平台系统中自行下载电子证照。
第五十五条【人员管理要求】药品上市许可持有人、药品生产企业应该依照《药品管理法》《疫苗管理法》以及药品生产质量管理规范的规定配备企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键岗位人员。
企业负责人、生产负责人、质量负责人和质量受权人等关键人员应该是企业的全职人员。
质量受权人主要负责药品放行，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册管理要求。质量受权人独立履行职责，未经质量受权人签字同意，不得放行。
【解读】药品生产，人是第一要素。
1、药品生产企业指拿A证、C证受托、D证原料的单位，药品上市许可持有人是指包括A证在内，但更多指研制机构获得B证后的单位。我国目前拿B证单位早已有1600多家，并且还在不断降低。一般获得B证是须要配备充足人员，如广东对获B证企业起码是12人及以上。
2、《药品生产监督管理办法》中提及法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（以下称生产负责人）、质量管理负责人、质量受权人是企业关键的“五大员”，2021年12月1日起即将施行《药物警戒质量管理规范》，药品上市许可持有人还须要降低“第六大员”药物警戒负责人，且要求是全职人员，如B证检测时，须要提供这种关键人员的骋用协议、企业聘任证明、工资证明等，《药品管理法》、《疫苗管理法》也规定这种关键人员是企业担责主体。
3、质量受权人要独立履责，如B证企业，受托生产厂的质量受权人负责委托产品出厂放行，委托B证持有人的质量受权人负责委托产品上市放行。
第五十六条【生产管理要求】从事药品生产活动，应该构建覆盖药品生产全过程的质量管理体系，确保药品生产活动持续符合药品生产质量管理规范及有关法规要求。
药品生产、检验等数据和记录应该真实、完整、可溯源。
【解读】强调生产管理要建体系、符合GMP及数据真实规范。
1、《药品管理法》第43条：从事药品生产活动，应该遵循药品生产质量管理规范，构建完善药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。药品生产企业的法定代表人、主要负责人对本企业的药品生产活动全面负责。
2、《疫苗管理法》第25条：卡介苗上市许可持有人应该构建完整的生产质量管理体系，持续强化误差管理，采用信息化手段如实记录生产、检验过程中产生的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。
3、《药品生产监督管理办法》第26条：从事药品生产活动，应该遵循药品生产质量管理规范，构建完善药品生产质量管理体系，囊括影响药品质量的所有诱因，保证药品生产全过程持续符合法定要求。
第五十七条【物料管理要求】从事药品生产活动，应该对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等进行供应商初审，构建具体操作规程，保证购入和使用的原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等符合药用要求，符合国务院药品监督管理部门制订的质量管理规范以及关联审评审批等有关要求。
【解读】物料管理，首先得看剂型研制时，是否和原料、辅料、内包材施行关联审评，一旦绑定，则轻易不会变化。
假如新增物料供应商，首先得看原、辅、包是否是A状态物料，倘若是I状态，则基本不能使用。
接出来得发起新增物料供应商的变更，可按药品上市后变更指导原则举办研究工作，是否小试、中试，在基本可行情况下进行物料供应商的审计，评估是否进行产品工艺验证或稳定性考察，变更后的产品质量要不高于变更前，最后按照风险和质量影响程度确定是否报CDE补充申请或是省局备案或是年度报告。
第五十八条【持有人对委托生产的管理】委托生产药品的，药品上市许可持有人应该履行原辅料供应商初审、产品年度报告、变更管理初审及产品上市放行等义务，监督受托方履行合同约定的义务，确保生产过程持续符合法定要求。
受托方应该根据药品生产质量管理规范组织生产，并严格执行质量合同。受托方不得再度委托生产。
【解读】该条款主要是指目前如火如涂进行的B证MAH委托生产。持有人和受托厂均要完善各自的质量管理体系，持有人在CMO或CDMO的选择上要擦亮双眼，要进行B证申请、技术转移、场地变更等工作，受托厂主要是遵循GMP并有受托生产制度和持有人做好衔接。
双方的权责主要通过委托合同和质量合同进行详尽约定。国家规定受托方不得再度委托生产。
第五十九条【境外生产要求】药品生产场地在境外的，其生产活动应该符合法律、法规、规章、标准和规范的相关要求。
【解读】国家容许境外持有、境外生产，但须要国外有一境外持有人的代理机构，做为日常沟通，国外代理机构须要承当持有人的义务和责任，并要求有MAH具备质量管理、风险防治、责任赔付三大能力。
国家会组织专家到境外生产厂进行现场检测或飞检。目前我国的跨境持有还没有途径，如没有放开境外持有、境内生产，或是境内持有、境外生产，这和风险过大、监管会不到位有关。
第六十条【注册前规模批药品上市销售】质量标准、生产工艺与注册证书一致的商业规模批次药品，其生产过程符合药品生产质量管理规范的，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的，可以上市销售；药品上市许可持有人应该对其强化生产销售管理和风险管理。
【解读】本条款应当是施行细则最大亮点，这个口子开得很大，基本和美国新产品上市前的商业批量的工艺验证批，在获准后是可以上市销售，以节约研制成本、避免资源浪费，应当点赞。
这会给企业带来两个实实在在红利：一是由之前核查动态批可以上市销售，由此又扩大到上市前的验证批次，企业领到批件，通过许可和GMP符合性检测，也是可以评估验证批上市；二是在获生产许可后，可以提早进行生产商业批产品投运，等获得批件、GMP通过后，这种提早生产的产品也是可以上市，因此大大减短企业新产品的上市销售时间。其实，这两个红利还须要药监部门的正确剖析能够确认。
第六十一条【疫苗委托生产】有下述情形之一，卡介苗上市许可持有人现有生产能力难以满足需求的，经国务院药品监督管理部门批准，可以委托具备条件的卡介苗生产企业生产：
（一）国务院工业和信息化主管部门提出储备须要的；
（二）国务院卫生健康主管部门提出癌症防治、控制急需的；
（三）确需委托生产的多联多价卡介苗。
接受委托的卡介苗生产企业，应该遵循《药品管理法》《疫苗管理法》和国家有关规定，保证卡介苗质量。
【解读】《疫苗管理法》第22条：卡介苗上市许可持有人应该具备卡介苗生产能力；超出卡介苗生产能力确需委托生产的，应该经国务院药品监督管理部门批准。接受委托生产的，应该遵循本法规定和国家有关规定，保证卡介苗质量。
卡介苗是给健康人、特别是儿童接种使用的，是国家重点管控最严格的药品。目前国外新冠卡介苗，经国务院专办批准可以附条件批准，经国家局批准也可以持有人委托生产，以满足突发的公共安全风波的须要。
第六十二条【疫苗生产要求】疫苗上市许可持有人应该采用信息化手段如实记录生产、检验过程中产生的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。对于未能采用在线采集数据的人工操作步骤，应该将该过程产生的数据及时录入相关信息化系统或则转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可溯源。
【解读】疫苗是所有药品中监管最为严格的一类，早在2020年11月11日国家局要求卡介苗持有人施行季报，而其它类药品才于去年2022年4月12日发布《药品年度报告管理规定》，可于8月31近日完成中报工作。
卡介苗信息化要求也是最高的。针对卡介苗生产企业，国家局于2020年7月修订实施GMP的《生物制品》附录，明晰规定“企业采用实时采集数据的信息化系统记录数据的，因信息化建设须要一定周期，应在2022年7月1近日符合相关要求。”，“疫苗生产企业应采用信息化手段如实记录生产、检验过程中产生的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。
对于人工操作（包括人工操作、观察及记录等）步骤，应将该过程产生的数据及时录入相关信息化系统或转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可溯源“。卡介苗企业都在上MES电子批记录、LIMS等计算机化系统，以满足法规的监管要求，卡介苗生产企业将面临“2022年7月信息化大考”。
第六十三条【中草药管理】用于药品生产的中草药应该符合国家药品标准或则省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门依法拟定的地方草药标准。
国家鼓励发展中草药规范化养殖种植，有序推动中草药生产质量管理规范的施行，逐渐实现重点中草药品种规范化、集约化发展。
草药丸剂生产企业、中成药上市许可持有人应该严格落实供应商初审责任，加大对购入中草药的真假鉴定、检验初验，保证购入中草药的质量。
【解读】今年3月17日国家药监局、农业农村部、国家林草局、国家中医药局联合发布了《中草药生产质量管理规范》的公告（2022年第22号）（简称新版中草药GAP），全文共14章144条，较试行版中草药GAP的10章57条降低了4章87条，内容作了较大更改。中草药的规范化养殖是好是坏，是否可以和药品GMP一样做到精细化管理，让我们拭目以待。
我国规定中成药的投料原材料只能是草药丸剂，而目前草药丸剂大都质量难料，其质量抽查不合格公告常常“高居榜首”和“一枝独大”，草药丸剂农残超标也是呕吐的历史问题，惟有行业自律，促使丸剂工业化、标准化、高质化，中草药、中药丸剂、中成药才有美好的今天。
第六十四条【中草药产地加工】中草药的产地加工不得对草药材质量形成不良影响。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应该按照本地中草药资源分布、自然环境条件、传统养殖种植历史和道地草药特点，拟定中草药产地加工管理要求和技术指导原则。
【解读】中草药坐果和产地加工是影响中草药安全性、有效性、稳定性的关键环节。对中草药进行产地加工（清洗除杂、刮皮抽心、趁鲜切制、日晒烘干、分级划等、分类包装等），产地加工后的草药，既能保证草药质量，同时可避免虫蛀腐败，以便储藏和运输。
产地加工的优势，一是趁鲜加工可降低有效成份流失，二是可急剧减少劳动力成本，三是在产地净化选切可增加货运成本。建议国家早日拟定中草药产地加工管理要求和技术指导原则，制定制业流程标准化、规范化，并建立健全的道地草药流通和溯源系统，让中草药的产地加工获得良性发展。
第六十五条【中草药包装标签】用于药品生产的中草药应该有包装标签。标签内容应该包括品名、药材来源、产地（标明到市级行政区）、采收日期、包装日期、执行标准、保质期、贮藏条件、供货单位等，并附有质量合格标示。
【解读】《药品管理法》第48条：发运中草药应该有包装。在每件包装上，应该标明品名、产地、日期、供货单位，并附有质量合格的标志。中草药的规范管理药品包装材料注册证，是保证后续草药丸剂、中药配方颗粒、中成药的物质基础是可靠有保证的。
第六十六条【中药丸剂生产管理】中药丸剂生产企业应该构建草药丸剂质量管理、风险防治和溯源体系，对草药丸剂炮制、销售等活动推行全过程管理。
草药丸剂生产企业不得委托生产，不得外购草药丸剂分包装或则改换包装后销售。
【解读】强调草药丸剂规范化管理。近几个国家低调推动中医药产业与鼓励草药丸剂产业发展，吸引了各中成药、医药公司、健康平台公司等热情加入，草药丸剂获得了难得机遇的发展机会。
但西药丸剂产业问题不少，须要提升质量管理、加强风险防治和构建可溯源体系。
去年4月草药丸剂也和化药同样遵循《药品年度报告管理规定》，可要求8月31近日完成中报工作。
考虑风险，规定草药丸剂生产企业不得委托生产，不得弄虚造假外购草药丸剂分包装或则改换包装后销售，净化行业风气。
第六十七条【中药丸剂包装标签】中药丸剂应该有规范的包装和标签，直接接触草药丸剂的包装材料应该符合药用要求。草药丸剂标签内容包括品名、药材来源、规格、药材产地（标明到市级行政区）、生产企业、产品批号、生产日期、保质期、执行标准、贮藏条件等，并附质量合格标示。
【解读】今年4月网传一个关于草药丸剂标签的文件，涉及草药丸剂标签内容与要求的重大变化。
重点内容有：对于传统药食两用产品，应该在其标签加以显著分辨；标签中文字不得有印字开裂或粘贴不牢现象；不得以粘贴，剪切、涂改等方法进行更改和补充，标签不得采用手写；民族自治区域生产和销售的草药丸剂标签，可同时使用区域通行的民族文字，内容应当以汉字叙述为准，字号不得小于相应汉字；医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品的草药丸剂，专用标示；功能主治超标准范围的按假酒进行处罚。
应当说这个文件，进一步规范丸剂标签；但建议综合考虑行业实际情况做适当增加标准的调整。
第六十八条【中药配方颗粒管理】中药配方颗粒生产企业应该具备草药丸剂炮制、提取、浓缩、干燥、制粒等完整的生产能力，自行炮制用于草药配方颗粒生产的草药丸剂。
草药配方颗粒生产企业应该履行药品全生命周期的主体责任和相关义务，施行生产全过程管理，遵照药品生产质量管理规范相关要求，完善溯源体系，具有风险管理能力。
【解读】2021年2月10日发布的《国家药监局国家中医药局国家卫生健康委国家社保局关于结束草药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号），自1994年3月广州一方药业被国家中医药管理局科技司确定为“中药配方颗粒研究开发试点单位”以来，草药配方颗粒试点已达27年。
2021年11月1日起国外草药配方颗粒试点彻底结束，所有符合条件的草药企业只需备案即可生产草药配方颗粒，不再须要申请批准。草药配方颗粒推行备案制，统一标准、扩大销售范围，可为病人服药安全提供了保障。
草药配方颗粒也同样施行全过程、药品全生命周期管理，同样要有质量体系建设、建立溯源体系和管控风险的能力。
第六十九条【分段生产管理】对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或则临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产。
药品生产过程涉及多个生产地址的，药品上市许可持有人应该构建覆盖药品生产全过程和全部生产地址的统一的质量保证体系，确保药品生产过程持续符合法定要求。
【解读】我们国家没有放开分段生产，更没有放开MAH委托生产的分段生产，如不容许生物制品面膜、制剂分段委托生产。
欧共体相对开放，只要MAH乐意承当责任，可以只是个“皮包”公司，例如中间体可委托一家，原料可委托另一家，剂型可置于美国，分包装进口到中国，还有委托仓储、运输、销售、药物警戒等均可委托。
其实这条款说明国家并没有对分段生产完全“堵死”，特殊创新药，或则临床急需等药品，经国家局批准是可分段生产，如前段时间新冠卡介苗国家也放开了面膜和剂型分段委托。这儿要求分段生产涉及多个厂家、多个生产地址、多个车间、多条生产线，MAH质量体系要延展覆盖，确保合规和产品质量受控。
上期预备告：
中华人民共和国药品管理法施行细则（修订草案征询意见稿）详解（二）
第五章药品经营（第70条-第87条）
第六章医疗机构药事管理（第88条-第111条）
第七章药品供应保障（第112条-第127条）
中华人民共和国药品管理法施行细则（修订草案征询意见稿）详解（三）
第八章监督管理（第128条-第152条）
